El décimo cáncer más importante del mundo es el cáncer de páncreas. El cáncer de páncreas más frecuente detectado en el páncreas exocrino compuesto es el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). En los países en desarrollo, se diagnostica con frecuencia y en los hombres es más común que en las mujeres[10]. Los pacientes con cáncer de páncreas tienen una tasa de supervivencia de ~1 por ciento a cinco años, principalmente debido a las dificultades en la detección del cáncer de páncreas en etapa temprana[1][1][2]. Cada año se diagnostican alrededor de 3 nuevos casos de cáncer de páncreas en todo el mundo[280,000]. Los factores de riesgo son los más comunes. El tabaquismo, la diabetes, la pancreatitis hereditaria, el síndrome de neoplasia endocrina tipo 1 múltiple, el cáncer de colon sin poliposis hereditario, el síndrome de Hippel-Lindau, las telangiectasias y los síndromes familiares de melanoma de lunares múltiples atípicos (FAM) se asocian con mayor frecuencia con el desarrollo de cáncer de páncreas[1]. .

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El diagnóstico temprano del cáncer de páncreas aumenta la posibilidad de un mejor resultado, al igual que muchas otras neoplasias malignas. El cáncer de páncreas es complicado de detectar y diagnosticar, ya que no muestra síntomas detectables particulares y se esconde detrás de órganos abdominales más grandes[5].

Las nuevas esperanzas para mejorar el tratamiento del cáncer de páncreas están relacionadas con las pruebas genéticas de los cambios en la expresión de microARN (miARN), cuyo objetivo es comprender mejor la patogénesis y las posibilidades diagnósticas y terapéuticas[6]. Una amplia gama de datos ha demostrado que en el suero y los tejidos cancerosos, los microARN se expresan de manera aberrante y causan actividades oncogénicas o supresoras de tumores [6].

miRNA

Los ARN no codificantes, que controlan la expresión génica mediante degradación o inhibición del ARNm, son una subfamilia de microARN [7].

Los miARN pertenecen a una red reguladora celular que regula numerosas actividades biológicas esenciales, incluido el crecimiento, la proliferación, la distinción, el desarrollo y la apoptosis celular [1]. Funciona como supresores de tumores u oncogenes, función de miARN [1].

Además, los miARN son indicadores potenciales de diagnóstico y pronóstico de enfermedades humanas, incluido el cáncer de páncreas[1]. Son más estables que las proteínas y están presentes en la mayoría de los fluidos biológicos (es decir, sangre, líquido amniótico, leche materna, lavado bronquial, líquido cerebral (LCR), calostro, líquido peritoneal, líquido pleural, saliva y orina)[1]. La identificación de biomarcadores en fluidos orgánicos es especialmente intrigante, ya que proporciona un enfoque rápido, no invasivo y muy asequible para la detección y el diagnóstico de enfermedades[1]. Para el diagnóstico temprano, la terapia y el pronóstico del cáncer de páncreas, sería útil identificar un perfil particular de miARN en los fluidos corporales[1]. Se ha descubierto que varios miARN desempeñan un papel esencial en la regulación del cáncer de páncreas al afectar el crecimiento, el desarrollo, la invasión, la metástasis y la resistencia al tratamiento[1].

Los oncogenes y los genes que suprimen los tumores suelen estar regulados en el equilibrio óptimo de activación/inhibición[7]. Cuando se produce la regulación a la baja de un determinado miARN, se promueve la actividad del oncogén, un miARN supresor de tumores[7]. Por otro lado, si el oncomiR está regulado al alza, el gen supresor de tumores diana seguirá inhibido[7]. El resultado es una falta de control sobre las rutas particulares de desarrollo del tumor[7]. La desregulación conducirá al crecimiento tumoral por cualquiera de los tipos de miARN[7].

miARN EX ABERRANTECERCAPATRÓN DE SION EN EL CÁNCER DE PÁNCREAS

Los patrones de expresión de miARN difieren considerablemente entre tipos de cancer; por lo tanto, los patrones de expresión de miARN podrían utilizarse como posibles indicadores de diagnóstico no invasivos[7]. Algunos de los miARN aberrantes identificados por la investigación podrían desempeñar un papel clave en la génesis y metástasis de PDAC[2]. La sobreexpresión de MiR-221 puede ser necesaria para la migración fenotípica impulsada por el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y la proliferación de células de cáncer de páncreas (PDGF)[2]. Además, el perfilado de miARN debería tener una ventaja sobre el uso de perfiles de ARNm para representar muchos objetivos más fiables[7]. La identificación de un pequeño número de miRNAs ha sido más fiable que los datos de 16,000 mRNAs con una agrupación jerárquica más robusta[7]. Hubo varios perfiles de expresión de miRNA en el cáncer de páncreas, formando un miRNANome entre el páncreas normal y el maligno [7]. Estas expresiones de miARN se determinaron mediante varias técnicas de perfilado de genes, principalmente utilizando micromatrices, secuenciación de ARN y análisis de RT-PCR[7]. Debido a la circulación estable de miARN, los análisis de sangre podrían usarse para detectar miARN particulares relacionados con el estadio, la supervivencia o la agresión de la enfermedad[7].

miRNA COMO BLANCO TERAPÉUTICO EN PDAC

Gemcitabina, que tiene una modesta tasa de respuesta de supresión tumoral de alrededor del 12 por ciento, se utiliza en la mayoría de los tratamientos de quimioterapia para el cáncer de páncreas[1]. Por lo tanto, es vital encontrar tratamientos novedosos y mejores para el cáncer de páncreas[1]. La eficacia de los miARN como estrategia de tratamiento en el manejo del PDAC ha sido demostrada mediante ensayos clínicos[1]. Muchos miARN regulan fuertemente a la baja genes relevantes para PDAC y contribuyen al desarrollo de enfermedades [2]. Por lo tanto, se puede explorar el oligonucleótido antisentido manipulado químicamente o la expresión ectópica de miARN para el tratamiento [2]. Dado que un miARN puede influir potencialmente en múltiples genes diana, presenta interesantes oportunidades terapéuticas para aumentar o reducir artificialmente la firma de expresión de ese miARN [2].

La expresión aberrante de miARN en PDAC afecta oncogénicamente a los genes supresores del cáncer y causa efectos posteriores sobre la proliferación celular, la muerte y la metástasis [2]. miR-96 se une directamente al oncogén de KRAS y puede reducir la expresión ectópica de miR-96 en PDAC al reducir la proliferación, el movimiento y la invasión de células pancreáticas, lo que sugiere su potencial terapéutico en PDAC[2]. Los miARN adicionales, como let 7, miR-21, miR-27a, miR-31, miR-200 y miR-221, se pueden utilizar como nuevos agentes terapéuticos PDAC, con actividades oncogénicas o funciones supresoras de tumores [2].

miRNA COMO BIOMARCADOR PARA EL DIAGNÓSTICO DE PDAC

A menudo se sabe que el PDAC es una condición insidiosa sin ciertos signos tempranos a menos que el tumor primario esté situado en la cabeza del páncreas (ictericia obstructiva)[2]. Un mayor intervalo entre el origen de los síntomas y el diagnóstico inicial de PDAC está relacionado con que la enfermedad se reconozca por primera vez en una etapa más avanzada con un mal pronóstico [2].

En los casos en los que la resección quirúrgica del PC es la única terapia curativa, la identificación temprana de biomarcadores es crucial. La cirugía sólo es posible en el 15-20 por ciento de las personas con diagnóstico temprano de CP [7]. Sin embargo, las complicaciones postoperatorias relacionadas con esta cirugía son comunes y casos como la pancreatitis crónica o la tuberculosis pancreática suelen ser difíciles de diferenciar de los casos de cáncer [7]. El carbohidrato sérico del antígeno 199 (CA 199) se ha utilizado para evaluar la eficacia de la terapia clínica en el cáncer de páncreas [7]. Limitaciones como la ineficiencia, la falta de sensibilidad y la baja especificidad están relacionadas con el CA 19-9; sin embargo, sigue siendo el único marcador aprobado por la FDA en el cáncer de páncreas[7]. Antígenos adicionales, incluidos CEA y CA125 como indicadores tempranos, estaban completamente inactivos, pero algunos oncólogos los utilizaron como marcadores de la capacidad de respuesta al tratamiento [7]. Por lo tanto, una prueba de detección temprana podría satisfacer la demanda de biomarcadores de diagnóstico de PC utilizando miARN descubiertos [7]. Los beneficios de utilizar miARN incluyen estabilidad sérica, detección fácil y no invasiva en circulación y una técnica de detección conveniente [7].

miARN EN EL PRONÓSTICO DEL CÁNCER DE PÁNCREAS

La característica del PDAC es la mala supervivencia[2]. El perfilado de los miARN según las distintas características de la enfermedad y las etapas de las muestras de pacientes ofrece conocimiento sobre el papel pronóstico de los miARN [7].

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El perfil global de microarrays de miARN puede separar la expresión de miARN en tejidos normales frente a los de cáncer de páncreas y servir como un posible predictor de pronóstico de la enfermedad [1]. Las expresiones altas de miR-452, miR-102, miR-127, miR-518a-2, miR-187 y miR-30a-3p se relacionaron con el aumento de las tasas de supervivencia a más de dos años [1]. En particular, se observaron niveles no regulados de miARN, miR-21, miR-155 y miR-196a en plasma y miR-141 en el suero en pacientes con cáncer de páncreas que tenían una tasa de supervivencia general más baja [1]. Además, otro estudio también mostró que en el suero de pacientes con PDAC, los niveles de miR-196a aumentaron en asociación con una supervivencia deficiente y una enfermedad avanzada [1]. Además, se propuso la expresión de miR-196a como un predictor más preciso del desarrollo de PDAC[1]. La supervivencia reducida también está relacionada con la sobreexpresión de miR-196a-2 y miR-219. La mediana de supervivencia fue de 14.3 meses para los pacientes con miR-196a-2 en comparación con 26.5 meses para los individuos con baja expresión[1]. La supervivencia media fue de 13.6 meses para las personas con miR-219 en comparación con 23.8 meses para los pacientes con baja expresión[1]

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Referencia:

1. McGuigan A, Kelly P, Turkington RC, Jones C, Coleman HG, McCain RS. Cáncer de páncreas: una revisión del diagnóstico clínico, la epidemiología, el tratamiento y los resultados. Mundo J Gastroenterol. 2018 de noviembre de 21;24(43):4846-4861. doi: 10.3748 / wjg.v24.i43.4846. PMID: 30487695; IDPM: PMC6250924.