Avant qu’une patiente ne soit diagnostiquée avec un cancer de l’ovaire, la maladie a généralement progressé de façon spectaculaire. Seulement environ un quart des tumeurs ovariennes sont découvertes avant qu’elles ne se propagent au-delà des ovaires. Aucun test de dépistage ne semble améliorer la détection précoce et les résultats du cancer de l'ovaire chez les femmes. Il devrait vérifier les symptômes tels que les ballonnements, la constipation et les gaz chez les femmes.
Les femmes ayant des antécédents familiaux de cancer du sein ou de l'ovaire sont plus susceptibles de contracter un cancer de l'ovaire que celles qui n'en ont pas. Le cancer de l'ovaire a été diagnostiqué chez environ 21,750 2020 femmes aux États-Unis en 13,940, entraînant XNUMX XNUMX décès.
Il y a eu des progrès significatifs dans l'utilisation de diverses nouvelles stratégies immunothérapeutiques dans le traitement de plusieurs cancers au cours de la dernière décennie. Malheureusement, malgré des efforts substantiels dans ce domaine thérapeutique, il n'y a pas eu trop de preuves de valeur clinique dans le cancer de l'ovaire. La recherche provocatrice sur les thérapies à base de vaccins et les premiers signaux d'efficacité des inhibiteurs de points de contrôle laissent présager un changement dans un avenir pas trop lointain. (Tran et al., 2015)
La quête de plusieurs décennies visant à influencer le système immunitaire d'un patient atteint de cancer passe enfin de la théorie à la réalité. Seul un infime pourcentage de patients a constaté un bénéfice thérapeutique significatif à long terme. D’un autre côté, il a été démontré que de nombreuses réactions durent jusqu’à 30 ans.
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Récemment, un regain d'intérêt pour l'inhibition des points de contrôle immunitaire a relancé un intérêt substantiel pour diverses façons de gérer le système immunitaire du patient afin d'éradiquer le cancer, ou à tout le moins, de limiter ses manifestations cliniques pendant des périodes plus longues. Ces initiatives cliniques font des progrès remarquables dans diverses régions, notamment dans les tumeurs malignes du côlon et du poumon, qui n'étaient pas considérées auparavant comme des cibles d'immunomodulation. (Schadendorf et al., 2015) (Brahmer et al., 2012) (Oh et al., 2015)
Enfin, il devient évident que notre compréhension des meilleures façons de manipuler le système immunitaire, que ce soit par des perfusions de lymphocytes T immuno-réactifs, des techniques de vaccination ou des médicaments immunobloquants, en est encore à ses balbutiements. Considérez les données récentes révélant que le bénéfice le plus important des traitements immunobloquants a tendance à se produire dans les tumeurs malignes avec le plus grand nombre de mutations discrètes dans la tumeur., (Ansell et al., 2015)
Le cancer de l’ovaire est un bon candidat pour un traitement immunomodulateur pour diverses raisons. Pour commencer, la malignité a peu d’effet sur les cellules immunorégulatrices de la moelle osseuse ou d’autres parties du corps. Deuxièmement, même si le traitement cytotoxique typique du cancer de l’ovaire peut réduire le nombre de cellules immunorégulatrices, ses effets sont généralement mineurs et de courte durée. De plus, jusqu'à un stade avancé de l'histoire naturelle de la maladie, il est normal que les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire aient un bon indice de performance et mangent bien.
En outre, la majorité des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire (même celles au stade 4) répondent dans un premier temps aux traitements cytotoxiques et on peut s'attendre à ce qu'elles restent « plusieurs mois » à « plusieurs années » sans traitement actif. Cette période serait probablement suffisante pour « l’activation » requise des systèmes de défense immunitaire, que ce soit par une méthode de vaccination réussie ou par un autre type de modulation immunologique.
La possibilité théorique de plusieurs approches immunothérapeutiques dans la prise en charge du cancer de l'ovaire, notamment la vaccination et les perfusions à base de cellules immunitaires, a été étayée par une quantité considérable de preuves précliniques. (Tse et al., 2014)(Chester et al., 2015).
Les données précliniques les plus intrigantes dans ce domaine ont été publiées il y a plus de dix ans par un groupe de chercheurs qui ont découvert que les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avec des lymphocytes T CD3+ dans leurs tumeurs (54 % des échantillons) avaient une survie globale (OS) de 5 ans. de 38 %, contre seulement 4.5 % dans la population sans preuve de cellules t. 13 L'absence de cellules T intratumorales était également liée à un niveau plus élevé de VEGF, un facteur de croissance bien connu pour le cancer de l'ovaire, selon les chercheurs (De Felice et al., 2015).
L'immunothérapie est un traitement qui renforce le système immunitaire d'une personne pour se débarrasser des cellules cancéreuses. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ont créé un changement de paradigme dans le traitement du cancer, qui va de la vaccination contre le cancer aux thérapies cellulaires immunitaires adoptives. Mélanome, le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), les carcinomes rénaux (RCC), le cancer de la vessie et le lymphome hodgkinien classique font partie des tumeurs pour lesquelles la FDA a approuvé ces traitements. Les preuves d’une rémission tumorale complète et durable dans les cancers fréquemment récalcitrants à la chimiothérapie ont alimenté l’intérêt pour cette méthode.
La mort des cellules cancéreuses médiée par les lymphocytes T nécessite la production de lymphocytes T effecteurs (Teff) via un processus en plusieurs étapes impliquant la présentation, l'amorçage et l'activation de l'antigène, le trafic et l'infiltration des lymphocytes T dans la tumeur, la détection des cellules cancéreuses et le cancer. éradication cellulaire. Cette réponse des lymphocytes T est médiée par divers récepteurs qui entraînent une inflammation ou des troubles auto-immuns. Les cellules effectrices T Bothe et les cellules suppressives T jouent un rôle important dans la prolifération des cellules cancéreuses. (Chen & Mellman, 2013)
Les points de contrôle immunitaires tels que la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) et la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) jouent un rôle essentiel qui se traduit par une immunité anti-néoplasique. Les régulateurs négatifs, tels que ces récepteurs, atténuent l'activation normale des lymphocytes T pour empêcher la suractivation pathogène. D'où une augmentation de la réponse anti-tumorale et une croissance de l'activité des lymphocytes T. Le CTLA-4 et le PD-1 fonctionnent à différents points à différents endroits.
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Le point de contrôle immunitaire CTLA-4 contrôle l'amorçage et l'activation des cellules t. Lorsque le point de contrôle est inhibé, les cellules T autoréactives, y compris les cellules T spécifiques de la tumeur, se développent anormalement. Les inhibiteurs anti-CTLA ont été associés à de graves effets secondaires liés au système immunitaire.
PD-1 est un récepteur de surface cellulaire qui régule les lymphocytes T effecteurs expérimentés avec l'antigène et qui est augmenté lors de l'activation normale des lymphocytes T. Lorsque PD-1 interagit avec l'un de ses deux ligands connus, PD-L1 ou PD-L2, la signalisation des lymphocytes T et la production de cytokines sont inhibées et le nombre de lymphocytes T effecteurs est réduit en raison d'une prolifération limitée des lymphocytes T et d'une susceptibilité accrue à l'apoptose. . (Taube et al., 2012)(Green et al., 2010) (Atefi et al., 2014)
Plusieurs anticorps anti-PD-1, PD-L1 et CTLA-4 ont été créés et étudiés chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire.
Le nivolumab est un anticorps monoclonal IgG4 entièrement humanisé approuvé par la FDA qui cible le récepteur PD-1 dans le traitement du mélanome, du CPNPC, du carcinome rénal et du lymphome de Hodgkin. Dans cet essai, 20 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire résistant au platine ont été divisées en deux groupes et ont reçu du nivolumab à la dose de 1 ou 3 mg/kg toutes les deux semaines jusqu'à progression ou jusqu'à 48 semaines. L’objectif principal était d’obtenir la meilleure réaction globale. Huit patients (20 %) ont présenté des événements indésirables de grade 3 ou 4 et deux ont présenté des événements indésirables graves. Le taux de réponse global le plus élevé était de 15 %.
Deux patients de chaque groupe de dose ont connu un contrôle prolongé de la maladie, deux patients de la cohorte de 3 mg/kg ayant obtenu une réponse permanente (RC) complète. Bien que le taux de réponse corresponde à celui rapporté avec la chimiothérapie dans le cancer résistant au platine, les réponses durables étaient inhabituelles dans cette maladie et constituent un motif de célébration, en particulier dans une population largement prétraitée. L'expression de PD-L1 n'avait pas de relation significative avec une réponse objective. Quatorze des seize patients présentant une expression élevée de PD-L1 n'ont pas répondu, tandis qu'un patient sur quatre présentant une faible expression a répondu (Hamanishi et al., 2015).
Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal IgG1 humanisé anti-PD-4 que la FDA a approuvé pour traiter le mélanome et le cancer du poumon non à petites cellules. Une étude de phase Ib multicohorte non randomisée du pembrolizumab en monothérapie chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire (KEYNOTE-028, NCT02054806) a été réalisée [26]. L'expression de PD-L1 dans 1 % des nids tumoraux ou l'expression de PD-L1 dans le stroma étaient toutes deux requises pour l'éligibilité. Le pembrolizumab 10 mg/kg a été administré toutes les deux semaines pendant 2 ans maximum, ou jusqu'à l'apparition d'une progression ou d'effets secondaires graves. Il y avait un total de vingt-six patients qui ont reçu un traitement. Le taux de réponse global était de 11.5 %, dont une réponse complète (RC), deux réponses partielles (PR) et 23 % de maladie stable (SD). Il y a eu des réactions de longue durée, avec une période de réponse moyenne de 8 semaines. Selon les normes RECIST, le taux de réponse objective (ORR) était de 10.3 % [intervalle de confiance (IC) à 95 % 2.9 à 34.2 %]. La dose de 10 mg/kg est supérieure à la dose approuvée par la FDA pour le mélanome non résécable ou métastatique (3 mg/kg), mais elle est comparable au niveau utilisé pour le traitement adjuvant du mélanome. (Bellone et al., 2018)
Le durvalumab est un anticorps monoclonal IgG1 anti-PD-L1 optimisé pour le Fc que la FDA a récemment désigné comme traitement révolutionnaire pour le cancer de la vessie urothéliale PD-L1 positif. Dans une étude de phase I/II en cours sur le durvalumab (NCT02484404) en association avec l'inhibiteur de la PARP, l'olaparib ou le VEGFR inhibiteur, le cédiranib, il y a eu une RP d'une durée > 6 mois chez 9 patientes évaluables atteintes d'un cancer de l'ovaire traitées par durvalumab et olaparib, et une RP d'une durée > 6 mois chez 5 patientes évaluables atteintes d'un cancer de l'ovaire traitées par durvalumab et cediranib. (Lee et coll., 2016)
Avélumab :
L'avelumab est un anticorps anti-PD-L1IgG1 entièrement humanisé qui ne perturbe pas l'interaction entre PD-1 et PD-L2. Cent vingt-quatre patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire réfractaire ou récidivant (progression dans les six mois ou après traitement de 2e/3e ligne) ont été traitées avec 10 mg/kg toutes les deux semaines jusqu'à progression ou toxicité inacceptable dans une Phase Ib. La durée moyenne du traitement était de 12 semaines. 6.4 % des patients ont présenté des événements indésirables de grade 3/4, tandis que 8.1 % des patients ont arrêté de prendre leurs médicaments en raison d'un événement indésirable.(Étude de phase II sur Ipilimumab Monothérapie dans le cancer de l'ovaire récurrent sensible au platine - Affichage du texte intégral - ClinicalTrials.Gov, sd)
Autres points de contrôle :
Atezolizumab est un anticorps monoclonal IgG1 kappa non glycosylé, humanisé, conçu par Fc et approuvé par la FDA qui cible PD-L1. Le trémélimumab est un anticorps CTLA-4 entièrement humanisé. À l'heure actuelle, aucune étude n'a rapporté de résultats chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire ayant reçu de l'atezolizumab ou du tremelimumab. (Ansell et coll., 2015)
Des biomarqueurs prédictifs ont été identifiés. Les biomarqueurs capables de prédire la réponse au traitement, de fournir un signal précoce d’efficacité et d’avertir de l’apparition d’effets secondaires constituent autant de besoins essentiels dans ce secteur. Les études les plus prometteuses se sont concentrées sur la prédiction de la réponse au traitement PD-1/L1. Le schéma de catégorisation décrit ci-dessus a été développé dans le but d'identifier des sous-ensembles de patients atteints de mélanome qui seraient les plus susceptibles de répondre au traitement (Tableau 1), sur la base des indications des essais sur le mélanome selon lesquelles l'expression tumorale de PD-L1, la densité des TIL et la proportion de Les lymphocytes T exprimant PD-1 ou PD-L1 étaient associés à la réponse. (Taube et al., 2012)(Teng et al., 2015)
Expression PD-L1 a été associé à des chances plus élevées de bénéfice dans plusieurs études utilisant des anticorps thérapeutiques anti-PD-1/L1 dans plusieurs types de tumeurs, y compris le mélanome et le CPNPC [8, 32, 3840]. Si au moins 5 % des cellules tumorales présentaient une coloration PD-L1 à la surface cellulaire, la tumeur était classée comme PD-L1 positive dans ces études. Initialement, les scientifiques pensaient que les cancers PD-L1 négatifs ne répondaient pas [32, 38], mais des études ultérieures sur divers types de tumeurs ont révélé des réponses objectives dans jusqu'à 20 % des tumeurs PD-L1 négatives [39, 41, 42]. En comparaison, seules deux des 16 patientes présentant une expression tangible de PD-L1 ont démontré une réponse dans l'étude de phase 2 nivolumab chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire. (Taube et al., 2014)
De même, l’essai avelumab a révélé que 1 patiente sur 17 présentant une tumeur PD-L1 négative avait une réponse objective malgré un seuil de coloration de 1 % des cellules tumorales dans le cancer de l’ovaire [28]. En conséquence, il n’est pas clair si PD-L1 peut être utilisé comme biomarqueur fiable pour le traitement anti-PD-1/L1. L’expression de PD-L1, en revanche, ne semble pas affecter la réponse thérapeutique anti-CTLA-4. Dans une étude portant sur des patients atteints de mélanome n'ayant jamais été traités, le statut PD-L1 n'a pas affecté la SSP médiane (mPFS) en réponse à l'ipilimumab (PD-L1 positif 3.9 mois, IC à 95 % 2.8 à 4.2 mois versus PD-L1 négatif 2.8 mois, 95 mois). pour cent IC 2.8 à 3.1 mois), mais le statut PD-L1 a influencé la réponse au nivolumab. (Hamanishi et al., 2015), (Disis et al., 2015)
Effets secondaires:
Fatigue, la toux, les nausées, les démangeaisons, les éruptions cutanées, la perte d'appétit, la constipation, les douleurs articulaires et la diarrhée sont quelques effets secondaires des médicaments :
D'autres effets secondaires plus importants surviennent dans un pourcentage beaucoup plus faible de cas.
Réactions à la perfusion : Pendant qu'elles reçoivent ces médicaments, certaines personnes peuvent présenter une réaction à la perfusion. Fever, des frissons, des rougeurs aux joues, des éruptions cutanées, des démangeaisons cutanées, des étourdissements, une respiration sifflante et des difficultés respiratoires sont des symptômes de cette affection, qui s'apparente à une réaction allergique. Si vous ressentez l'un de ces symptômes pendant que vous prenez ces médicaments, contactez immédiatement votre médecin ou votre infirmière.
Réactions auto-immunes : Ces médicaments fonctionnent en éliminant l'un des mécanismes de défense du système immunitaire de l'organisme. Lorsque le système immunitaire attaque d’autres parties du corps, des problèmes graves, voire mortels, peuvent survenir au niveau des poumons, des intestins, du foie, des glandes productrices d’hormones, des reins ou d’autres organes.
Il est essentiel d'informer votre médecin dès que vous remarquez de nouveaux effets indésirables. Si des effets indésirables importants surviennent, votre traitement peut être interrompu et vous pourriez recevoir de fortes doses de corticostéroïdes qui contribuent à affaiblir votre système immunitaire. (De Felice et al., 2015)
Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ont suscité un regain d’intérêt pour l’immuno-oncologie. Bien qu'il existe des preuves substantielles que le milieu immunitaire influence les résultats du cancer de l'ovaire, les premiers résultats d'études cliniques utilisant des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires suggèrent que la réponse tumorale est limitée. Des stratégies visant à améliorer les résultats du traitement et à réduire la toxicité d’origine immunitaire sont nécessaires, et elles nécessiteront presque certainement des méthodes adaptées. La connexion entre le cancer et le système immunitaire peut échouer de plusieurs manières, entraînant une activité antitumorale insuffisante.
La création de biomarqueurs pour détecter quels médicaments sont actifs dans des tumeurs spécifiques, appelée « immunothérapie personnalisée », est cruciale pour mieux comprendre ces domaines. Certains ont proposé d'utiliser le terme « immunogramme du cancer » pour caractériser les interactions entre la tumeur et le système immunitaire chez les individus [91]. Des essais cliniques guidés par des biomarqueurs seront nécessaires pour personnaliser ces méthodes pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire. Nous pensons que le profilage génomique tumoral devra être combiné au profilage immunitaire pour fournir une image complète de la tumeur d'un patient, permettant ainsi une meilleure sélection et un meilleur séquençage du traitement. ((PDF) Le rôle de l'inhibition du point de contrôle immunitaire dans le traitement de Cancer de l'ovaire, sd)
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