Översikt:

Innan en patient identifieras med äggstockscancer har sjukdomen i allmänhet utvecklats dramatiskt. Endast cirka en fjärdedel av äggstockstumörerna upptäcks innan de sprider sig utanför äggstockarna. Inga screeningtest är uppenbara för att förbättra den tidiga upptäckten och resultaten av äggstockscancer hos kvinnor. Det bör kontrollera symtom som uppblåsthet, förstoppning och gaser hos kvinnor.

Kvinnor som har en familjehistoria av bröst- eller äggstockscancer är mer benägna att få äggstockscancer än de som inte gör det. Äggstockscancer diagnostiserades hos ungefär 21,750 2020 kvinnor i USA 13,940, vilket resulterade i XNUMX XNUMX dödsfall.

immun~~POS=TRUNC:

Det har gjorts betydande framsteg när det gäller att använda olika nya immunterapeutiska strategier vid behandling av flera cancerformer under det senaste decenniet. Tyvärr, trots betydande ansträngningar inom denna terapeutiska domän, har det inte funnits några bevis för kliniskt värde vid äggstockscancer för långt. Provokativ forskning inom vaccinbaserad terapi och tidiga effektsignaler för checkpoint-hämmare lovar en förändring inom en inte alltför avlägsen framtid. (Tran et al., 2015)

Strävan efter flera decennier att påverka en enskild cancerpatients immunsystem går äntligen från teori till fakta. Endast en liten andel av patienterna såg den betydande terapeutiska fördelen på lång sikt. Å andra sidan har många reaktioner dokumenterats vara i upp till 30 år.

Läs också: Att klara av behandling - Äggstockscancer

Nyligen har ett förnyat fokus på hämning av immunkontrollpunkter väckt ett stort intresse för en rad olika sätt att hantera patientens immunsystem för att utrota cancer, eller åtminstone begränsa dess kliniska manifestationer under längre perioder. Dessa kliniska initiativ gör anmärkningsvärda framsteg i olika regioner, inklusive maligniteter i tjocktarmen och lungorna, som tidigare inte ansågs vara immunmodulerande mål. (Schadendorf et al., 2015) (Brahmer et al., 2012) (Oh et al. al., 2015)

Slutligen börjar det bli uppenbart att vår förståelse för de bästa sätten att manipulera immunsystemet, oavsett om det är genom immunreaktiva T-cellsinfusioner, vaccinationstekniker eller immunblockerande läkemedel, fortfarande är i sin linda. Tänk på nyare data som avslöjar att den mest betydande fördelen med immunblockerande behandlingar tenderar att inträffa vid maligniteter med det högsta antalet diskreta mutationer i tumören. (Ansell et al., 2015)

Äggstockscancer är en bra kandidat för immunmodulerande behandling av en mängd olika anledningar. Till att börja med har malignitet liten effekt på immunreglerande celler i benmärgen eller andra delar av kroppen. För det andra, medan typisk äggstockscancer cytotoxisk behandling kan minska antalet immunreglerande celler, är effekterna vanligtvis små och kortlivade. Dessutom är det till sent i sjukdomens naturhistoria normalt att äggstockscancerpatienter har en god prestationsstatus och äter bra.

Vidare svarar majoriteten av patienter med äggstockscancer (även de med sjukdom i stadium 4) på ​​cellgiftsbehandlingar till en början och kan förväntas gå i "flera månader" till "många år" utan aktiv behandling. Denna period skulle sannolikt vara tillräcklig för den erforderliga "aktiveringen" av immunförsvarssystem, vare sig från en framgångsrik vaccinationsmetod eller annan typ av immunologisk modulering.

Prekliniska bevis:

Den teoretiska möjligheten för flera immunoterapeutiska tillvägagångssätt vid behandling av äggstockscancer, inklusive vaccination och immuncellbaserade infusioner, har backats upp av en betydande mängd prekliniska bevis.(Tse et al., 2014)(Chester et al., 2015)

De mest spännande prekliniska uppgifterna inom detta område publicerades för mer än ett decennium sedan av en grupp forskare som fann att äggstockscancerpatienter med CD3+ T-celler i sina tumörer (54 procent av proverna) hade en 5-årig total överlevnad (OS) av 38 procent, jämfört med endast 4.5 procent i befolkningen utan tecken på t-celler. 13 Frånvaron av intratumorala T-celler var också kopplad till en högre nivå av VEGF, en välkänd tillväxtstimulerande faktor för äggstockscancer, enligt forskarna (De Felice et al., 2015).

Immunterapi är en behandling som stärker en persons immunförsvar för att bli av med cancerceller. Immunkontrollpunktshämmare har skapat en paradigmförändring inom cancerbehandling, som har innefattat allt från cancervaccinationer till adoptiv immuncellsterapi. Melanom, icke-småcellig lungcancer (NSCLC), njurcellscancer (RCC), blåscancer och klassisk Hodgkin-lymfom är bland de tumörer som FDA har godkänt dessa behandlingar för. Bevis på fullständig och långvarig tumörremission i cancerformer som ofta är motsträviga mot kemoterapi har underblåst intresset för denna metod.

T-cellsmedierad cancercellsdöd kräver produktion av effektor-T-celler (Teff) via en flerstegsprocess som involverar antigenpresentation, priming och aktivering, T-cellstrafik och infiltration i tumören, cancercelldetektering och cancer cellutrotning. Detta T-cellssvar förmedlas av olika receptorer som resulterar i inflammation eller autoimmuna störningar. Både T-effektorceller och T-suppressorceller spelar en betydande roll i cancercellsproliferation. (Chen & Mellman, 2013)

Immunkontrollpunkter som cytotoxiskt T-lymfocytassocierat protein 4 (CTLA-4) och programmerat celldödsprotein 1 (PD-1) spelar en avgörande roll som resulterar i antineoplastisk immunitet. Negativa regulatorer, såsom dessa receptorer, dämpar normal T-cellsaktivering för att förhindra patogen överaktivering. Därför ökar antitumörsvaret och tillväxten i aktiviteten hos T-celler. CTLA-4 och PD-1 fungerar på olika ställen på olika platser.

Läs också: Kan äggstockscancer botas?

CTLA-4-immunkontrollpunkten kontrollerar t-cellspriming och aktivering. När kontrollpunkten hämmas expanderar autoreaktiva T-celler, inklusive tumörspecifika T-celler, onormalt. Anti-CTLA-hämmare har kopplats till allvarliga immunrelaterade biverkningar.

PD-1 är en cellytereceptor som reglerar antigen-upplevda effektor-T-celler och ökas under normal T-cellsaktivering. När PD-1 interagerar med en av dess två kända ligander, PD-L1 eller PD-L2, hämmas T-cellssignalering och cytokinproduktion, och antalet effektor-T-celler minskar på grund av begränsad T-cellsproliferation och ökad apoptoskänslighet . (Taube et al., 2012)(Green et al., 2010) (Atefi et al., 2014)

Försök med immunkontrollpunktshämmare vid äggstockscancer:

Flera anti-PD-1, PD-L1 och CTLA-4 antikroppar har skapats och undersökts hos patienter med äggstockscancer.

Nivolumab:

Nivolumab är en FDA-godkänd fullständigt humaniserad monoklonal IgG4-antikropp som riktar sig mot PD-1-receptorn vid behandling av melanom, NSCLC, njurcellscancer och Hodgkins lymfom. I denna studie delades 20 patienter med platinaresistent äggstockscancer in i två grupper och fick nivolumab med en dos på 1 eller 3 mg/kg varannan vecka fram till progression eller upp till 48 veckor. Det primära målet var att få den bästa totala reaktionen. Åtta patienter (20 %) hade grad 3 eller 4 biverkningar och två hade allvarliga biverkningar. Den högsta totala svarsfrekvensen var 15 %.

Två patienter i varje dosgrupp upplevde förlängd sjukdomskontroll, där två patienter i 3 mg/kg-kohorten fick ett fullständigt permanent svar (CR). Medan svarsfrekvensen matchade, rapporterad med kemoterapi vid platinaresistent cancer, var de långvariga svaren ovanliga vid denna sjukdom och en anledning till att fira, särskilt i en väsentligt förbehandlad befolkning. Uttrycket av PD-L1 hade inte ett signifikant samband med ett objektivt svar. Fjorton av sexton patienter med högt PD-L1-uttryck svarade inte, medan en av fyra patienter med lågt uttryck svarade (Hamanishi et al., 2015).

Pembrolizumab:

Pembrolizumab är en anti-PD-1 humaniserad IgG4 monoklonal antikropp som FDA har godkänt för att behandla melanom och icke-småcellig lungcancer. En icke-randomiserad, multikohort fas Ib-studie av pembrolizumab med ett medel i äggstockscancerpatienter (KEYNOTE-028, NCT02054806) gjordes [26]. PD-L1-uttryck i 1% av tumörbon eller PD-L1-uttryck i stroma krävdes båda för berättigande. Pembrolizumab 10 mg/kg administrerades varannan vecka i upp till 2 år, eller tills progression eller allvarliga biverkningar sågs. Det var totalt tjugosex patienter som fick behandling. Den totala svarsfrekvensen var 11.5 procent, inklusive ett komplett svar (CR), två partiella svar (PR) och 23 procent stabil sjukdom (SD). Det fanns några långvariga reaktioner, med en genomsnittlig svarstid på 8 veckor. Enligt RECIST-standarder var den objektiva svarsfrekvensen (ORR) 10.3 procent [95 procents konfidensintervall (CI) 2.9 till 34.2 procent]. Dosen på 10 mg/kg är större än den FDA-godkända dosen för inoperabelt eller metastaserande melanom (3 mg/kg), men den är jämförbar med nivån som används för melanomadjuvansbehandling.(Bellone et al., 2018)

Durvalumab:

Durvalumab är en Fc-optimerad IgG1 monoklonal anti-PD-L1 monoklonal antikropp som FDA nyligen utsåg som en banbrytande terapi för PD-L1-positiv urotelial blåscancer. I en pågående fas I/II-studie av durvalumab (NCT02484404) i kombination med antingen PARP-hämmaren, olaparib eller VEGFR hämmare, cediranib, det fanns en PR som varade >6 månader hos 9 utvärderbara äggstockscancerpatienter som behandlades med durvalumab och olaparib, och en PR som varade >6 månader hos 5 utvärderbara äggstockscancerpatienter som behandlades med durvalumab och cediranib. (Lee et al., 2016)

Avelumab:

Avelumab är en helt humaniserad anti-PD-L1IgG1-antikropp som inte stör interaktionen mellan PD-1 och PD-L2. Etthundratjugofyra patienter med refraktär eller återkommande äggstockscancer (progression inom sex månader, eller efter 2:a/3:e linjens behandling) behandlades med 10 mg/kg varannan vecka till progression eller oacceptabel toxicitet i en Fas Ib. Den genomsnittliga behandlingstiden var 12 veckor. 6.4 procent av patienterna upplevde biverkningar av grad 3/4, medan 8.1 procent av patienterna slutade ta sin medicin på grund av en biverkning.Fas II-studie av ipilimumab Monoterapi vid återkommande platinakänslig äggstockscancer - Fulltextvy - ClinicalTrials.Gov, nd)

Andra kontrollpunkter:

Atezolizumab är en FDA-godkänd Fc-konstruerad, humaniserad, icke-glykosylerad IgG1 kappa monoklonal antikropp som riktar sig mot PD-L1. Tremelimumab är en CTLA-4-antikropp som har humaniserats helt. Hittills har inga studier rapporterat resultat för patienter med äggstockscancer som fick atezolizumab eller tremelimumab. (Ansell et al., 2015)

Framtida möjligheter;

Prediktiva biomarkörer har identifierats. Biomarkörer som kan förutsäga respons på terapi, ge en tidig signal om effekt och varna för uppkomsten av biverkningar är alla kritiska behov inom denna sektor. De mest lovande studierna har koncentrerats på att förutsäga PD-1/L1-behandlingssvar. Kategoriseringsschemat som beskrivs ovan utvecklades i ett försök att identifiera undergrupper av melanompatienter som med största sannolikhet skulle svara på behandling (tabell 1) baserat på indikationer i melanomstudier att tumör-PD-L1-uttryck, tätheten av TILs och andel av T-celler som uttrycker PD-1 eller PD-L1 var associerade med svar. (Taube et al., 2012)(Teng et al., 2015)

PD-L1 uttryck har kopplats till en högre chans till nytta i flera studier som använder anti-PD-1/L1 terapeutiska antikroppar i flera tumörtyper, inklusive melanom och NSCLC [8, 32, 3840]. Om minst 5 % av tumörcellerna visade PD-L1-färgning på cellytan klassificerades tumören som PD-L1-positiv i dessa studier. Inledningsvis trodde forskare att PD-L1-negativa cancerformer inte svarade [32, 38], men efterföljande studier i olika tumörtyper har avslöjat objektiva svar i upp till 20% av PD-L1-negativa tumörer [39, 41, 42]. Endast två av 16 patienter med PD-L1 påtagligt uttryck visade ett svar i fas 2 nivolumab-studien på äggstockscancerpatienter, i jämförelse.(Taube et al., 2014)

På liknande sätt fann avelumab-studien att 1 av 17 patienter med en PD-L1-negativ tumör hade ett objektivt svar trots en färgningsgräns på 1% av tumörcellerna vid äggstockscancer [28]. Som ett resultat är det oklart om PD-L1 kan användas som en pålitlig biomarkör för anti-PD-1/L1-terapi. PD-L1-uttryck, å andra sidan, verkar inte påverka det terapeutiska anti-CTLA-4-svaret. I en studie av tidigare obehandlade melanompatienter påverkade inte PD-L1-status median-PFS (mPFS) som svar på ipilimumab (PD-L1-positiv 3.9 månader, 95 procent CI 2.8 till 4.2 månader kontra PD-L1-negativ 2.8 månader, 95 procent CI 2.8 till 3.1 månader), men PD-L1-status påverkade svaret på nivolumab. (Hamanishi et al., 2015), (Disis et al., 2015)

Bieffekter:

Trötthet, hosta, illamående, klåda, hudutslag, aptitlöshet, förstoppning, ledvärk och diarré är några biverkningar av mediciner:

Andra, mer betydande biverkningar förekommer i en mycket mindre andel av fallen.

Infusionsreaktioner: När de får dessa mediciner kan vissa personer uppleva en infusionsreaktion. Feber, frossa, rodnad i kinderna, utslag, kliande hud, yrsel, väsande andning och andningssvårigheter är symtom på detta tillstånd, som liknar en allergisk reaktion. Om du upplever något av dessa symtom när du tar dessa mediciner, kontakta din läkare eller sjuksköterska omedelbart.

Autoimmuna reaktioner: Dessa mediciner fungerar genom att eliminera en av kroppens immunsystems försvarsmekanismer. När immunsystemet attackerar andra delar av kroppen kan allvarliga eller till och med livshotande problem uppstå i lungor, tarmar, lever, hormonproducerande körtlar, njurar eller andra organ.

Det är viktigt att meddela din vårdgivare så snart du märker några nya biverkningar. Om betydande biverkningar uppstår kan din behandling avbrytas och du kan få höga doser kortikosteroider som hjälper till att dämpa ditt immunförsvar. (De Felice et al., 2015)

Slutsats:

Immunkontrollpunktshämmare har utlöst ett ökat intresse för immunonkologi. Även om det finns betydande bevis för att immunmiljön påverkar utfallen vid äggstockscancer, tyder tidiga resultat från kliniska studier med immunkontrollpunktshämmare på att tumörsvaret är begränsat. Strategier för att förbättra behandlingsresultat och minska immunrelaterad toxicitet krävs, och de kommer nästan säkert att kräva skräddarsydda metoder. Anslutningen mellan cancer och immunsystem kan misslyckas på flera sätt, vilket resulterar i otillräcklig antitumöraktivitet.

Skapandet av biomarkörer för att upptäcka vilka läkemedel som är aktiva i specifika tumörer, så kallade "personlig immunterapi", är avgörande för att bättre förstå dessa områden. Vissa har föreslagit att man använder termen "cancerimmunogram" för att karakterisera interaktionerna mellan tumören och immunsystemet hos individer [91]. Kliniska prövningar som styrs av biomarkörer kommer att krävas för att anpassa dessa metoder för patienter med äggstockscancer. Vi tror att genomisk profilering av tumörer kommer att behöva kombineras med immunprofilering för att ge en komplett bild av en patients tumör, vilket möjliggör bättre val av behandling och sekvensering. ((PDF) Rollen av immunkontrollpunktshämning vid behandling av Äggstockscancer, nd)

Lyft din resa med integrerad onkologi

För personlig vägledning om cancerbehandlingar och kompletterande terapier, kontakta våra experter påZenOnco.ioeller samtal+91 9930709000

Referens:

1. De Felice F, Marchetti C, Palaia I, Musio D, Muzii L, Tombolini V, Panici PB. immunterapi av Ovarial Cancer: Rollen av Checkpoint Inhibitors. J Immunol Res. 2015;2015:191832. doi: 10.1155/2015/191832. Epub 2015 7 juli. PMID: 26236750; PMCID: PMC4508475.
2. Doo DW, Norian LA, Arend RC. Checkpoint-hämmare vid äggstockscancer: En översyn av prekliniska data. Gynecol Oncol Rep. 2019 jun 18;29:48-54. doi: 10.1016/j.gore.2019.06.003. PMID: 31312712; PMCID: PMC6609798.