Обзор

Глюкокортикоиды часто используются в сочетании с другими лекарствами для лечения рака, несмотря на неизвестный механизм их действия. Они полезны при первичном комбинированном химиотерапевтическом лечении как острых, так и хронических лимфолейкозов, лимфом Ходжкина и нелимфом, множественной миеломы Ходжкина и рака молочной железы. Другие применения глюкокортикоидов у онкологических больных включают противовоспалительное действие при отеках черепных и спинальных метастазов, умеренное антигипергликемическое воздействие и способность контролировать лихорадку, связанную с опухолью.

Что такое глюкокортикоиды?

Глюкокортикоиды — это гормоны, вырабатываемые в коре надпочечников и секретируемые в кровоток, где их уровень меняется ежедневно. Глюкокортикоиды — это мощные противовоспалительные препараты, которые воздействуют на иммунную систему и решают широкий спектр проблем со здоровьем. Эти гормоны выполняют различные функции, в том числе регулируют использование клетками сахара и жира и уменьшают воспаление. Однако их не всегда достаточно. Вот тут-то и пригодятся искусственные версии. Глюкокортикоидные препараты представляют собой синтетические копии глюкокортикоидов, которые являются естественными стероидами в вашем организме. Они служат различным целям. Один из методов — остановить воспаление, проникнув внутрь клеток и ингибируя белки, вызывающие воспаление. Они также помогают вашему организму реагировать на стресс и регулировать использование жиров и сахара.

Тип глюкокортикоидов

Стероиды естественным образом производятся нашим организмом в умеренных количествах. Они помогают регулировать несколько видов деятельности, включая иммунную систему, уменьшение воспаления и кровяное давление контролировать.

Искусственные стероиды также можно использовать для лечения широкого спектра заболеваний и расстройств. Кортикостероиды — это тип стероидов, которые вам могут назначать в рамках лечения рака. Это синтетические копии гормонов, вырабатываемых надпочечниками, которые расположены непосредственно над почками (Лин, К.Т. и Ван, Л.Х. (2016).

Стероиды, используемые при лечении рака, включают:

• преднизолон
• Метилпреднизолон
• Дексаметазон
• Гидрокортизон

Почему стероиды используются при лечении рака?

Стероиды могут использоваться в рамках лечения рака по разным причинам. Они могут:

1. Борьба с раком сама по себе

2. Уменьшить воспаление

3. Подавить иммунологический ответ, например, после трансплантации костного мозга.

4. Помощь в уменьшении заболеваемости после прохождения химиотерапии.

5. Улучшите аппетит

Ниже приведены некоторые из наиболее распространенных:

кортизон - Инъекция, которая может уменьшить воспаление суставов.

Преднизолон и Дексаметазон - Лекарства, используемые для лечения аллергии, артрита, астмы, проблем со зрением и различных других заболеваний.

Триамцинолона - Лосьон, который используется для лечения проблем с кожей.

Будесонид - Лекарство, используемое для лечения язвенного колита и болезни Крона, которые являются аутоиммунными заболеваниями, поражающими пищеварительный тракт.

рак

При терапии рака глюкокортикоиды можно использовать для облегчения некоторых побочных эффектов химиотерапии. Их также можно использовать для уничтожения раковых клеток при некоторых злокачественных новообразованиях, таких как:

1. Острый лимфобластный лейкоз – это разновидность лейкоза, возникающая у детей.

2. ХЛЛ — аббревиатура хронического лимфобластного лейкоза.

3. Лимфома Ходжкина — это тип рака, поражающий лимфатическую систему.

4. Неходжкинская лимфома — это тип рака, который не возникает в организме.

Рецептор глюкокортикоидов:

Природные глюкокортикоиды (ГК), названные в честь их роли в регуляции уровня глюкозы, представляют собой гормоны холестерина, секретируемые надпочечниками. Иммунологические реакции, метаболизм, рост, развитие и размножение клеток зависят от циркуляции GC. В клетках GR модулирует эффекты GC. Это белок массой 97 кДа, который принадлежит к суперсемейству ядерных рецепторов транскрипционных факторов (TF) и конститутивно и повсеместно продуцируется по всему организму. Несмотря на это, GC обладают клеточными и тканеспецифическими эффектами благодаря наличию различных изоформ GR, с одной стороны, и клеточно- и контекст-специфических аллостерических сигналов, регулирующих действие GR, с другой. GR регулирует экспрессию GC-чувствительных генов положительным или отрицательным образом. По оценкам, от 1,000 до 2,000 генов подвержены регуляции, опосредованной ГР, при этом в некоторых исследованиях утверждается, что до 20% всех генов в той или иной форме реагируют на ГР.Пуфал М.А. (2015).

Природные глюкокортикоиды (ГК), названные так из-за их функции в гомеостазе глюкозы, представляют собой гормоны холестерина, выделяемые надпочечниками. Циркуляция ГК играет системную роль в иммунологических реакциях, метаболизме, росте, развитии и размножении клеток (Strehl et al., 2019).

Воспаление и глюкокотикоиды

ГК были первоначально признаны эффективным противовоспалительным средством в 1940-х годах, когда Филип Хенч успешно вылечил ревматоидный артрит с помощью ГК, за что в 1950 году он был удостоен Нобелевской премии. С тех пор как природные, так и синтетические ГК стали наиболее часто назначаемыми иммунными препаратами. Подавляющие препараты во всем мире. ГК оказывают противовоспалительное действие, взаимодействуя практически со всеми типами клеток резистентной системы. Внезапно ГК уменьшают рекрутирование лейкоцитов, ингибируя проницаемость сосудов, вызванную воспалением. Они стимулируют иммунные клетки, индуцируя апоптоз, изменяя судьбу дифференцировки, ингибируя выработку цитокинов, ингибируя миграцию и используя другие механизмы (Coleman, 1992).

Глюкокортикоид в терапии рака

На протяжении почти 70 лет клиницисты полагаются на ГК для лечения лимфоидных злокачественных опухолей кроветворения. Синтетические ГК, такие как дексаметазон (DEX), обычно включаются во все протоколы химиотерапии для индукции апоптоза клеток при злокачественных лимфоидных опухолях, таких как острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), множественная миелома (ММ), лимфома Ходжкина (ЛХ). ) и неходжкинской лимфомы (НХЛ). Апоптоз, вызываемый GC, по-видимому, представляет собой сложный процесс, включающий множество сигнальных каналов. Трансактивация генов, индуцирующих апоптоз, таких как Bim, и негативная регуляция цитокинов выживания посредством механизмов трансрепрессии, глобальная резистентность, включая подавление транскрипции, опосредованной AP-1 и NF-B.

Монотерапия ГК или комбинированная терапия с другими цитотоксическими препаратами, такими как 5-фторурацил (5-ФУ), показали умеренный эффект при злокачественных новообразованиях молочной железы и предстательной железы, но не при индифферентных типах рака. С другой стороны, добавление ГК к другим методам лечения не оказало влияния на долгосрочную выживаемость при распространенном раке молочной железы (Caldwell et al., 2016) (Timmermans et al., 2019). Мало что известно о молекулярном механизме, лежащем в основе влияния ГК на развитие рака молочной железы и простаты. Помимо использования в качестве терапевтических реагентов, ГК обычно признаются в качестве вспомогательного средства во время химиотерапии или химиотерапии. радиотерапия для уменьшения побочных эффектов при различных типах рака. Лечение ГК способствует повышению аппетита, уменьшению потери веса, уменьшению утомляемости, минимизации обструкции мочеточников и предотвращению рвоты. ГК иногда используются при лечении запущенного рака для уменьшения побочных эффектов при общей паллиативной помощи.

Доклинические данные

Несмотря на недостаточное понимание основного механизма, терапия ГК продемонстрировала незначительное улучшение выживаемости пациентов при эндокринно-зависимых злокачественных новообразованиях, таких как рак молочной железы и простаты.. Доклинические данные свидетельствуют о том, что активация GR может снижать эстроген-индуцированную пролиферацию клеток при ER-положительном раке молочной железы и ослаблять андроген-активируемую экспрессию генов AR при AR-активном раке простаты, подразумевая, что GR может взаимодействовать с другими ядерными рецепторами гормонов - ER и AR-. для подавления роста опухоли, реагирующей на эндокринную систему.

Метастазы рака ответственны за большую часть смертности, связанной с раком, связанной с ростом эндокринной опухоли, однако участию ГК в метастазировании рака уделяется меньше внимания. Клеточные модели in vitro показали, что GC подавляют миграцию/инвазию клеток с помощью различных механизмов, включая подавление RhoA [34], MMP2/9 и IL-6, а также активацию E-кадгерина. Он также поддерживает рост кровеносных сосудов. Модель на животных [29] показала, что терапия ТА уменьшала толщину капсулы опухоли, незначительное мононуклеарное воспаление и отрицательный или низкий ангиогенез у кроликов с раком молочной железы. Согласно исследованию Флаэрти, GC могут вызывать повреждение ДНК посредством индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS) за счет повышения уровня оксида азота (NO); Увеличение NO, дополнительно обусловленное передачей сигналов GC, может способствовать усилению ангиогенеза через VEGF в сценарии хронического стресса.

При раке простаты Yano et al. выявили, что ГК действуют непосредственно через ГР и подавляют два основных ангиогенных фактора, VEGF и IL-8, в андроген-независимой линии клеток рака простаты DU145. Кроме того, в модели ксенотрансплантата, за исключением внутриопухолевой экспрессии генов VEGF и IL-8, обработка DEX также ингибировала ангиогенез и рост опухоли in vivo [31]. Тем не менее, существуют доказательства того, что сигнальный путь GC может увеличивать диаметр кровеносных сосудов и площадь сосудов в опухолевых тканях у пациентов с раком простаты. Исигуро и др. [33] показали, что DEX и PRED могут ингибировать выработку MMP-9, VEGF и IL-6 в клеточных линиях уротелиальной карциномы человека UMUC3 и TCC-SUP при раке мочевого пузыря. Другое исследование изучало влияние DEX на клеточную пролиферацию, апоптоз и инвазию в клеточных линиях рака мочевого пузыря и обнаружило, что, хотя DEX ингибирует клеточную инвазию и выработку генов, связанных с ангиогенезом (MMP-2/MMP-9, IL-6 и VEGF), это также вызывало гибель клеток. мезенхимально-эпителиального перехода, он также положительно коррелировал с пролиферацией клеток на моделях ксенотрансплантатов мышей и приводил к значительному снижению лечебного эффекта цисплатина.

Метастазы рака ответственны за большую часть смертности, связанной с раком, однако участию ГК в метастазировании рака уделяется меньше внимания. Клеточные модели in vitro показали, что GC подавляют миграцию/инвазию клеток с помощью различных механизмов, включая подавление RhoA, MMP2/9 и IL-6 или путем активации E-кадгерина.

Значение передачи сигналов глюкокортикоидов в росте и метастазировании негематологических злокачественных опухолей

При негематологических раковых заболеваниях вопрос о том, способствует ли действие ГК росту опухоли или ингибирует его, остается спорным. Предыдущие исследования показали, что ГК могут ингибировать рост опухоли и метастазирование. Другие исследования показали, что ГК уменьшают гибель клеток, вызванную химиотерапией. Это спорное явление может быть вызвано различными видами рака. подтипы, различные уровни ГР и количество вводимых ГК.

Метастазы в головной и спинной мозг

Отек головного мозга вокруг опухоли обусловлен разрушением гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и утечкой компонентов плазмы из крови. Обычно плотные межклеточные связи нарушаются, и в стенках опухолевых капилляров образуются фенестрации. Транспорт воды и растворенных веществ из просвета кровеносных сосудов в паренхиму головного мозга вызывает ишемию и угнетает функцию нейронов. Глиальное поглощение внеклеточного белка и перенос внеклеточной жидкости через градиент давления в спинномозговую жидкость приводят к разрешению отека мозга (СМЖ). Для этого использовался ряд методов лечения, включая гиперосмолярные растворы мочевины, 42 глицерина и маннита. С другой стороны, глюкокортикоиды могут либо уменьшать образование отеков, либо увеличивать их реабсорбцию. В пользу последнего свидетельствует тот факт, что глюкокортикоиды снижают проницаемость опухолевых капилляров, вызывают противовоспалительные эффекты за счет снижения активности свободных радикалов кислорода и благоприятно влияют на пассаж солей и воды через эндотелиальные клетки.

Неблагоприятные реакции

Влияние глюкокортикоидов на вас будет варьироваться в зависимости от лекарства или дозы, которую вы принимаете. Например, если вы время от времени принимаете его при обострениях воспаления суставов, у вас может не возникнуть никаких побочных эффектов.

Стероиды могут маскировать или изменять признаки и симптомы некоторых инфекций. Они также могут затруднить борьбу организма с инфекцией. В результате условия становится сложнее обнаружить на ранней стадии.

Изменение температуры, мышечная боль, головные боли, озноб и дрожь, а также общее плохое самочувствие — все это симптомы инфекции. При использовании стероидов пациенты могут чувствовать себя более обеспокоенными и эмоциональными, чем обычно. Вы также можете почувствовать усталость и несчастье, если перестанете принимать их на какое-то время.

При приеме стероидов до 6 человек из 100 (6 процентов) испытывают значительные проблемы с психическим здоровьем. Депрессия Включено.

Ниже приведены примеры распространенных проблем:

• Увеличение массы тела
• припухлость или задержка воды
• Перепады настроения
• Затуманенность зрения
• Проблемы со сном

Колебания сахара в крови

Чтобы контролировать это, вам могут регулярно сдавать анализы крови и мочи. Диабет поражает некоторых людей. Вам могут потребоваться лекарства, снижающие уровень сахара в крови. Однако уровень сахара в крови обычно возвращается к норме вскоре после прекращения приема стероидов.

Если у вас уже диабет, возможно, вам придется контролировать уровень сахара в крови чаще, чем обычно.

Увеличение веса и усиление чувства голода

Стероиды могут вызвать чувство голода. Чувство голода может затруднить поддержание здорового веса. Когда вы прекратите использовать стероиды, ваш аппетит вернется в норму, но некоторым людям придется соблюдать диету, чтобы сбросить лишний вес.

Проконсультируйтесь со своей медсестрой или диетологом о том, как поддерживать здоровый вес.

Заключение

ГК часто используются у онкологических больных с различными целями и являются первой линией защиты при лечении воспалений и хронических воспалительных заболеваний. Однако вопрос о том, как действуют ГК при опухолевом росте, остается без ответа. При некоторых типах рака лечение ГК может способствовать развитию злокачественных солидных опухолей; тем не менее, он также может играть роль в прогрессировании злокачественных солидных опухолей. Для лечения лимфоцитарного злокачественного новообразования почти всем пациентам назначают синтетические ГК в дозе 50100–28 мг в день [8]; для купирования тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, доза синтетических ГК варьирует от 20 до 28 мг[0.103]; а для индукции генов или микроРНК в моделях ксенотрансплантатов мышей эквивалентная доза используемых синтетических ГК для человека может составлять всего XNUMX мг. Необходимы будущие исследования для определения идеального времени, продолжительности и дозировки ГК, а также выбора соответствующих ГК среди различных подтипов рака, чтобы разработать персонализированную стратегию, отвечающую потребностям каждого человека.

Улучшите свое путешествие с помощью позитива и силы воли

Для получения индивидуальных рекомендаций по лечению рака и дополнительным методам лечения проконсультируйтесь с нашими специалистами по адресу:ZenOnco.ioили позвоните по телефону+91 9930709000

Ссылка:

1. Линь КТ, Ван ЛХ. Новое измерение глюкокортикоидов в лечении рака. Стероиды. Июль 2016 г.; 111: 84–88. дои 10.1016/j.steroids.2016.02.019. Epub, 2016 февраля 27 г. PMID: 26930575.
2. Пуфалл МА. Глюкокортикоиды и рак. Adv Exp Med Biol. 2015;872:315-33. дои: 10.1007/978-1-4939-2895-8_14. ПМИД: 26216001; PMCID: PMC5546099.