Обзор:

До того, как у пациента диагностируют рак яичников, заболевание обычно резко прогрессирует. Лишь около четверти опухолей яичников обнаруживаются до того, как они распространяются за пределы яичников. Не существует скрининговых тестов, которые могли бы улучшить раннее выявление и исходы рака яичников у женщин. Следует проверить такие симптомы, как вздутие живота, запор и газы у женщин.

Женщины, имеющие в семейном анамнезе рак молочной железы или яичников, более склонны заболеть раком яичников, чем те, у кого этого нет. В 21,750 году рак яичников был диагностирован примерно у 2020 13,940 женщин в США, в результате чего XNUMX XNUMX человек погибли.

Иммунотерапия:

За последнее десятилетие произошли значительные успехи в использовании различных новых иммунотерапевтических стратегий в терапии множественных видов рака. К сожалению, несмотря на значительные усилия в этой терапевтической области, до сих пор не получено никаких доказательств клинической ценности этого метода при раке яичников. Провокационные исследования в области терапии на основе вакцин и ранние сигналы об эффективности ингибиторов контрольных точек обещают перемены в не столь отдаленном будущем. (Тран и др., 2015)

Многодесятилетние попытки повлиять на иммунную систему отдельного больного раком наконец-то перешли от теории к факту. Лишь небольшой процент пациентов увидел значительный долгосрочный терапевтический эффект. С другой стороны, документально подтверждено, что многие реакции сохраняются до 30 лет.

Читайте также: Как справиться с лечением - Рак яичников

Недавно возобновление внимания к ингибированию иммунных контрольных точек возобновило существенный интерес к ряду способов управления иммунной системой пациента для искоренения рака или, по крайней мере, ограничения его клинических проявлений на более длительные периоды времени. Эти клинические инициативы добиваются значительных успехов в различных регионах, включая злокачественные новообразования толстой кишки и легких, которые ранее не считались мишенями иммуномодуляции (Schadendorf et al., 2015) (Brahmer et al., 2012) (Oh et al., 2015) (Oh et al., XNUMX) (Oh et al., XNUMX) др., XNUMX)

Наконец, становится очевидным, что наше понимание лучших способов манипулирования иммунной системой, будь то с помощью инфузий иммунореактивных Т-клеток, методов вакцинации или лекарств, блокирующих иммунитет, все еще находится в зачаточном состоянии. Рассмотрим недавние данные, показывающие, что наиболее значительная польза от иммуноблокирующего лечения обычно наблюдается при злокачественных новообразованиях с наибольшим количеством дискретных мутаций внутри опухоли (Ansell et al., 2015).

Рак яичников является хорошим кандидатом на иммуномодулирующее лечение по ряду причин. Начнем с того, что злокачественное новообразование мало влияет на иммунорегуляторные клетки костного мозга или других частей тела. Во-вторых, хотя типичная цитотоксическая терапия рака яичников может уменьшить количество иммунорегуляторных клеток, эффект обычно незначительный и кратковременный. Кроме того, до поздней стадии естественного течения заболевания для больных раком яичников нормально иметь хорошую работоспособность и хорошо питаться.

Более того, большинство пациенток с раком яичников (даже пациенты с 4 стадией заболевания) сначала реагируют на цитотоксическое лечение, и можно ожидать, что они проведут без активного лечения от «нескольких месяцев» до «многих лет». Этого периода, вероятно, будет достаточно для необходимой «активации» систем иммунной защиты, будь то в результате успешного метода вакцинации или другого типа иммунологической модуляции.

Доклинические данные:

Теоретическая возможность использования нескольких иммунотерапевтических подходов в лечении рака яичников, включая вакцинацию и инфузию иммунных клеток, подтверждена значительным количеством доклинических данных (Tse et al., 2014) (Chester et al., 2015).

Наиболее интригующие доклинические данные в этой области были опубликованы более десяти лет назад группой исследователей, которые обнаружили, что пациенты с раком яичников с CD3+ Т-клетками в опухолях (54 процента образцов) имели 5-летнюю общую выживаемость (ОВ). 38 процентов по сравнению со всего лишь 4.5 процентами в популяции без признаков Т-клеток. 13 По мнению исследователей (De Felice et al., 2015), отсутствие внутриопухолевых Т-клеток также связано с более высоким уровнем VEGF, хорошо известного фактора, стимулирующего рост рака яичников.

Иммунотерапия — это метод лечения, который укрепляет иммунную систему человека и помогает избавиться от раковых клеток. Ингибиторы иммунных контрольных точек привели к изменению парадигмы в лечении рака, которое включает в себя все: от вакцинации против рака до адоптивной терапии иммунными клетками. меланома, немелкоклеточный рак легких (НМРЛ), почечно-клеточный рак (ПКР), рак мочевого пузыря и классическая лимфома Ходжкина входят в число опухолей, для которых FDA одобрило эти методы лечения. Доказательства полной и длительной ремиссии опухолей при раке, который часто не поддается химиотерапии, подогрели интерес к этому методу.

Гибель раковых клеток, опосредованная Т-клетками, требует производства эффекторных Т-клеток (Teff) посредством многоэтапного процесса, включающего презентацию антигена, прайминг и активацию, транспортировку Т-клеток и инфильтрацию в опухоль, обнаружение раковых клеток и рак. эрадикация клеток. Этот ответ Т-клеток опосредован различными рецепторами, которые приводят к воспалению или аутоиммунным нарушениям. Как Т-эффекторные клетки, так и Т-супрессорные клетки играют значительную роль в пролиферации раковых клеток (Chen & Mellman, 2013).

Иммунные контрольные точки, такие как белок 4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4) и белок 1 запрограммированной гибели клеток (PD-1), играют решающую роль, приводящую к формированию противоопухолевого иммунитета. Негативные регуляторы, такие как эти рецепторы, подавляют нормальную активацию Т-клеток, чтобы предотвратить патогенную гиперактивацию. Следовательно, усиление противоопухолевого ответа и рост активности Т-клеток. CTLA-4 и PD-1 функционируют в разных точках в разных местах.

Читайте также: Излечим ли рак яичников?

Иммунная контрольная точка CTLA-4 контролирует праймирование и активацию Т-клеток. Когда контрольная точка ингибируется, аутореактивные Т-клетки, включая опухолеспецифические Т-клетки, аномально разрастаются. Ингибиторы анти-CTLA связаны с тяжелыми побочными эффектами, связанными с иммунитетом.

PD-1 представляет собой рецептор клеточной поверхности, который регулирует эффекторные Т-клетки, испытывающие антиген, и его уровень увеличивается во время нормальной активации Т-клеток. Когда PD-1 взаимодействует с одним из двух известных лигандов, PD-L1 или PD-L2, передача сигналов Т-клетками и выработка цитокинов ингибируются, а количество эффекторных Т-клеток снижается из-за ограниченной пролиферации Т-клеток и повышенной восприимчивости к апоптозу. . (Таубе и др., 2012) (Грин и др., 2010) (Атефи и др., 2014)

Испытания ингибиторов иммунных контрольных точек при раке яичников:

Несколько антител против PD-1, PD-L1 и CTLA-4 были созданы и исследованы у больных раком яичников.

Ниволумаб:

Ниволумаб представляет собой одобренное FDA полностью гуманизированное моноклональное антитело IgG4, нацеленное на рецептор PD-1 при лечении меланомы, НМРЛ, почечно-клеточного рака и лимфомы Ходжкина. В этом исследовании 20 пациенток с платинорезистентным раком яичников были разделены на две группы и получали ниволумаб в дозе 1 или 3 мг/кг каждые две недели до прогрессирования или до 48 недель. Основная цель заключалась в том, чтобы получить наилучшую общую реакцию. У восьми пациентов (20%) наблюдались нежелательные явления 3 или 4 степени, а у двоих — тяжелые нежелательные явления. Самый высокий общий процент ответов составил 15%.

У двух пациентов в каждой группе с дозой наблюдался длительный контроль заболевания, при этом у двух пациентов из группы, получавшей дозу 3 мг/кг, наблюдался полный постоянный ответ (CR). Хотя частота ответа соответствовала показателям химиотерапии при раке, резистентном к платине, длительные ответы были необычными для этого заболевания и поводом для празднования, особенно в популяции, которая в значительной степени предварительно лечилась. Экспрессия PD-L1 не имела значимой связи с объективным ответом. Четырнадцать из шестнадцати пациентов с высокой экспрессией PD-L1 не ответили, тогда как один из четырех пациентов с низкой экспрессией ответил (Hamanishi et al., 2015).

Пембролизумаб:

Пембролизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG1 против PD-4, одобренное FDA для лечения меланомы и немелкоклеточного рака легких. Было проведено нерандомизированное многогрупповое исследование Ib фазы монотерапии пембролизумабом у больных раком яичников (KEYNOTE-028, NCT02054806) [26]. Для включения в исследование требовались экспрессия PD-L1 в 1% опухолевых гнезд или экспрессия PD-L1 в строме. Пембролизумаб в дозе 10 мг/кг назначали каждые две недели на протяжении до 2 лет или до тех пор, пока не наблюдалось прогрессирование или серьезные побочные эффекты. Всего лечение прошли двадцать шесть пациентов. Общий уровень ответа составил 11.5 процента, включая один полный ответ (CR), два частичных ответа (PR) и 23 процента стабильного заболевания (SD). Были некоторые длительные реакции со средним периодом ответа 8 недель. Согласно стандартам RECIST, коэффициент объективного ответа (ЧОО) составил 10.3 процента [95-процентный доверительный интервал (ДИ) от 2.9 до 34.2 процента). Доза 10 мг/кг превышает дозу, одобренную FDA для неоперабельной или метастатической меланомы (3 мг/кг), но она сопоставима с уровнем, используемым для адъювантного лечения меланомы (Bellone et al., 2018).

Дурвалумаб:

Дурвалумаб представляет собой Fc-оптимизированное моноклональное антитело IgG1 против PD-L1, которое FDA недавно назвало прорывной терапией для лечения PD-L1-положительного уротелиального рака мочевого пузыря. В продолжающемся исследовании фазы I/II дурвалумаба (NCT02484404) в комбинации с ингибитором PARP, олапарибом или VЭГФР ингибитора, цедираниба, был один ЧП продолжительностью >6 месяцев у 9 поддающихся оценке пациенток с раком яичников, получавших дурвалумаб и олапариб, и один ЧП продолжительностью >6 месяцев у 5 поддающихся оценке больных раком яичников, получавших дурвалумаб и цедираниб. (Ли и др., 2016)

Авелумаб:

Авелумаб представляет собой полностью гуманизированное антитело против PD-L1IgG1, которое не нарушает взаимодействие между PD-1 и PD-L2. Сто двадцать четыре пациентки с рефрактерным или рецидивирующим раком яичников (прогрессирование в течение шести месяцев или после лечения 2-й/3-й линии) получали 10 мг/кг каждые две недели до прогрессирования или неприемлемой токсичности в фазе Ib. Среднее время лечения составило 12 недель. У 6.4% пациентов наблюдались нежелательные явления 3/4 степени, а 8.1% пациентов прекратили прием лекарств из-за нежелательного явления.(Фаза II исследования Ипилимумаб Монотерапия при рецидивирующем платиночувствительном раке яичников, нд)

Прочие контрольно-пропускные пункты:

Атезолизумаб представляет собой одобренное FDA гуманизированное негликозилированное каппа-моноклональное антитело IgG1, созданное с использованием Fc-инженерии и нацеленное на PD-L1. Тремелимумаб представляет собой полностью гуманизированное антитело CTLA-4. На сегодняшний день ни в одном исследовании не сообщалось о результатах лечения больных раком яичников, получавших атезолизумаб или тремелимумаб. (Анселл и др., 2015 г.)

Будущие возможности;

Были идентифицированы прогностические биомаркеры. Биомаркеры, которые могут предсказать ответ на терапию, обеспечить ранний сигнал об эффективности и предупредить о появлении побочных эффектов, являются критически важными потребностями в этом секторе. Наиболее многообещающие исследования были сосредоточены на прогнозировании ответа на лечение PD-1/L1. Схема категоризации, изложенная выше, была разработана в попытке определить подгруппы пациентов с меланомой, которые с наибольшей вероятностью будут реагировать на лечение (таблица 1) на основе показаний в исследованиях меланомы, таких как экспрессия опухолевого PD-L1, плотность TIL и доля Т-клетки, экспрессирующие PD-1 или PD-L1, были связаны с ответом. (Таубе и др., 2012) (Тенг и др., 2015)

PD-L1 экспрессия в нескольких исследованиях с использованием терапевтических антител против PD-1/L1 при нескольких типах опухолей, включая меланому и НМРЛ, было связано с более высокой вероятностью положительного эффекта [8, 32, 3840]. Если по крайней мере 5% опухолевых клеток демонстрировали окрашивание PD-L1 на клеточной поверхности, в этих исследованиях опухоль классифицировали как PD-L1-положительную. Первоначально ученые думали, что PD-L1-отрицательные опухоли не реагируют [32, 38], но последующие исследования различных типов опухолей выявили объективные ответы до 20% PD-L1-отрицательных опухолей [39, 41, 42]. Для сравнения, только двое из 16 пациенток с ощутимой экспрессией PD-L1 продемонстрировали ответ во 2-й фазе исследования ниволумаба у больных раком яичников (Taube et al., 2014).

Аналогичным образом, исследование авелумаба показало, что у 1 из 17 пациенток с PD-L1-отрицательной опухолью наблюдался объективный ответ, несмотря на пороговый уровень окрашивания в 1% опухолевых клеток при раке яичников [28]. В результате неясно, можно ли использовать PD-L1 в качестве надежного биомаркера для терапии анти-PD-1/L1. С другой стороны, экспрессия PD-L1, по-видимому, не влияет на терапевтический ответ против CTLA-4. В исследовании пациентов с меланомой, ранее не получавших лечения, статус PD-L1 не влиял на медиану ВБП (mPFS) в ответ на ипилимумаб (PD-L1 положительный 3.9 месяца, 95% ДИ от 2.8 до 4.2 месяцев по сравнению с PD-L1 отрицательным 2.8 месяца, 95 процент ДИ от 2.8 до 3.1 месяцев), но статус PD-L1 действительно влиял на ответ на ниволумаб. (Хаманиши и др., 2015), (Дисис и др., 2015)

Побочные эффекты:

Усталость, кашель, тошнота, зуд, кожная сыпь, потеря аппетита, запор, боль в суставах и диарея — вот некоторые побочные эффекты лекарств:

Другие, более значительные побочные эффекты возникают в гораздо меньшем проценте случаев.

Инфузионные реакции: При приеме этих препаратов у некоторых людей может возникнуть инфузионная реакция. Лихорадка, озноб, покраснение щек, сыпь, зуд кожи, головокружение, одышка и затрудненное дыхание — симптомы этого состояния, похожего на аллергическую реакцию. Если у вас возникнут какие-либо из этих симптомов во время приема этих лекарств, немедленно обратитесь к врачу или медсестре.

Аутоиммунные реакции: Эти лекарства действуют, устраняя один из защитных механизмов иммунной системы организма. Когда иммунная система атакует другие части тела, могут возникнуть серьезные или даже опасные для жизни проблемы в легких, кишечнике, печени, гормонопроизводящих железах, почках или других органах.

Крайне важно уведомить своего врача, как только вы заметите какие-либо новые побочные эффекты. В случае возникновения серьезных побочных эффектов ваша терапия может быть прекращена и вам могут быть назначены высокие дозы кортикостероидов, которые помогают подавить вашу иммунную систему. (Де Феличе и др., 2015 г.)

Вывод:

Ингибиторы иммунных контрольных точек вызвали всплеск интереса к иммуноонкологии. Несмотря на наличие убедительных доказательств того, что иммунная среда влияет на исход рака яичников, ранние результаты клинических исследований с использованием ингибиторов иммунных контрольных точек позволяют предположить, что реакция опухоли ограничена. Требуются стратегии улучшения результатов лечения и снижения иммунной токсичности, и они почти наверняка потребуют адаптированных методов. Связь рака и иммунной системы может нарушаться по-разному, что приводит к недостаточной противоопухолевой активности.

Создание биомаркеров для определения того, какие лекарства активны в конкретных опухолях, называемое «персонализированной иммунотерапией», имеет решающее значение для лучшего понимания этих областей. Некоторые предложили использовать термин «иммунограмма рака» для характеристики взаимодействия между опухолью и иммунной системой человека [91]. Для адаптации этих методов к пациентам с раком яичников потребуются клинические испытания, основанные на биомаркерах. Мы считаем, что геномное профилирование опухоли необходимо будет сочетать с иммунным профилированием, чтобы получить полную картину опухоли пациента, что позволит лучше выбрать лечение и определить его последовательность. ((PDF) Роль подавления иммунных контрольных точек в лечении Рак яичников, нд)

Улучшите свой опыт с помощью интегративной онкологии

Для получения индивидуальных рекомендаций по лечению рака и дополнительным методам лечения проконсультируйтесь с нашими специалистами по адресу:ZenOnco.ioили позвоните по телефону+91 9930709000

Ссылка:

1. Де Феличе Ф, Маркетти К, Палайя I, Мусио Д, Музии Л, Томболини В, Паничи ПБ. иммунотерапия рака яичников: роль ингибиторов контрольных точек. J Иммунол Рез. 2015;2015:191832. дои: 10.1155/2015/191832. Epub, 2015 июля 7 г. PMID: 26236750; PMCID: PMC4508475.
2. Ду Д.В., Нориан Л.А., Аренд Р.К. Ингибиторы КПП при раке яичников: обзор доклинических данных. Представитель Gynecol Oncol, 2019 г., 18 июня; 29: 48-54. дои: 10.1016/j.gore.2019.06.003. ПМИД: 31312712; PMCID: PMC6609798.