Введение

Медь – важнейший микроэлемент, играющий важную роль во многих биологических процессах. Более того, медь играет решающую роль в этиопатогенезе генетического заболевания, синдрома Вильсона, нейродегенеративных патологий, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона, диабета и некоторых видов рака. Хелатирующие агенты меди являются наиболее многообещающими средствами для поддержания концентрации меди на физиологическом уровне.

Большая часть концентрации меди в организме содержится в органах с высокой метаболической активностью, таких как печень, почки, сердце и мозг. Несвязанная медь действует как мощный окислитель, катализируя образование высокореактивных гидроксильных радикалов, что приводит к повреждению ДНК, белков и липидов. Следовательно, концентрация меди в клетках должна тонко регулироваться сложными гомеостатическими механизмами абсорбции, выведения и биодоступности.

Хелатор может представлять собой соединение, готовое к связыванию в выбранном сайте благодаря своей структуре с образованием стабильной сложной кольцевой структуры. Медь является важным каталитическим кофактором в биохимии. Дисгомеостаз меди, приводящий к ее непарному распределению, связан с рядом заболеваний, включая диабет, неврологические расстройства и рак.

Показано, что различные виды хелатирующих препаратов модулируют уровень меди с помощью разных механизмов, например, триентин, пеницилламин и димеркаптоянтарная кислота образуют комплексы, которые выводятся с мочой, а тетратиомолибдат способствует выведению меди с желчью. Исследование показывает, что использование препаратов, хелатирующих медь, таких как триентин, у онкологических больных считается безопасным.

Хелатирующие препараты требуют рецепта, поскольку они сопряжены с риском побочных эффектов; поэтому его следует принимать только по указанию медицинского работника, который будет контролировать их использование.

Хелатирование меди при раке

Повышенное содержание меди было определено в образцах тканей и сыворотки пациентов с различными видами рака: колоректальным раком, карциномой, раком головного мозга и карциномой. Анализ органических явлений выявил множественные изменения в различных медь-связывающих или медь-чувствительных белках в колоректальном раке и карциноме. , что позволяет предположить, что нарушение регуляции гомеостаза меди может способствовать патогенезу, развитию и метастазированию рака. Исследователи доказали, что терапия хелатированием меди обычно хорошо переносится. Обоснование этого заключается в том, что хелатирующие медь агенты избирательно действуют на раковые клетки, в которых повышено содержание меди, оказывая небольшую токсичность по отношению к нормальным клеткам.

Комбинированная терапия хелатированием меди при раке:

1. Хелатирование меди и рак Химиотерапия-

Химиотерапевтические препараты широко используются против солидного рака, но, поскольку многие раковые клетки чувствительны к химиотерапии, со временем у них развивается резистентность. Белки-переносчики меди играют важную роль в цисплатине, наиболее часто используемом химиотерапевтическом препарате на основе платины. CTR1 регулирует клеточный гомеостаз меди и отвечает за специфическое клеточное поглощение меди клетками. Медно-хелатная терапия, снижая содержание меди в клетках и, в свою очередь, повышая уровень CRT1, усиливает клеточное накопление и эффективность химиотерапевтических препаратов. Проводятся различные клинические испытания для оценки терапии хелатированием меди как инструмента, способствующего повышению устойчивости к лекарствам на основе платины у онкологических больных.

Другой перспективный класс металлокомплексов, пригодных для противораковой терапии, представлен хелатными комплексами Cu(II).

2. Хелатирование меди и лучевая терапия.

Повышенная эффективность радиотерапия рака против первичных опухолей с уменьшенными побочными эффектами часто достигается в сочетании с антиангиогенными агентами. На мышиной модели карциномы наблюдался аддитивный эффект лучевой терапии и терапии хелатированием меди.

3. Хелатирование меди и моноклональные антитела Антитела Иммунотерапия-

Антитело, специфически связывающееся с ЭГФР (рецептор эпидермального белка), блокируя передачу относительных пролиферативных сигнальных путей, является иммунотерапевтическим средством. Комбинированная терапия оценивалась, но статистически значимых различий между одиночным и комбинированным лечением не наблюдалось. Вот почему необходимы дополнительные исследования, чтобы выяснить клиническую значимость сочетания хелатирования меди и иммунотерапии, опосредованной моноклональными антителами.

4. Хелатирование меди и активация иммунитета.

Хелатирование меди было предложено в сочетании с иммунной активацией для иммунотерапии рака. Стратегия хелатирования меди на основе наночастиц и иммунной стимуляции эффективно подавляет рост и метастазирование опухоли молочной железы на экспериментальных моделях как in vitro, так и in vivo.

5. Хелатирование меди и ингибиторы иммунных контрольных точек.

Важная стратегия иммунотерапии рака нацелена на взаимодействие между иммунными контрольными точками, запрограммированным белком некробиоза 1 (PD-1) и, следовательно, запрограммированным лигандом некробиоза 1 (PD-L1) с использованием специфических антител. Прямая корреляция между белком-транспортером меди CTR1 и экспрессией PD-L1 наблюдалась в опухолевых клетках нейробластомы и глиобластомы.

6. Хелатирование меди и онколитическая виротерапия.

Онколитические векторы избирательно реплицируют и способствуют лизису раковых клеток, запуская систему пациента против опухолевых антигенов. Изменения микроокружения опухоли в ответ на индуцированный онколиз могут ограничивать эффективность онколитической виротерапии. Таким образом, была выдвинута гипотеза, что сочетание терапии хелатированием меди, которая влияет как на микроокружение опухоли, так и на ангиогенез, может повышать эффективность онколитической виротерапии.