Recentemente sono stati esaminati i trasportatori di ioni e acqua nelle cellule tumorali e sono state scoperte diverse forme di trasportatori nel cancro esofageo. Questo articolo intende fornire una valutazione approfondita di quanto è attualmente noto circa l'espressione e la funzione delle variabili fisiologiche cellulari nel cancro esofageo. I trasportatori di ioni includono canali K+ voltaggio-dipendenti, trasportatori Cl- e trasportatori Ca2+. Sono state scoperte la presentazione di canali potenziali recettoriali transitori nelle cellule e nei tessuti tumorali dell'esofago e la loro capacità di controllare la progressione del cancro. L'acquaporina 3 e l'acquaporina 5 sono canali d'acqua che svolgono un ruolo cruciale nella progressione del cancro esofageo.

I controlli del pH intracellulare, come lo scambiatore anionico, lo scambiatore sodio-idrogeno, le H+-ATPasi vacuolari e le anidrasi carbonica, includevano anche la gestione cellulare del cancro esofageo. La loro interferenza farmacologica e il silenziamento genico hanno indotto la tumorigenesi, presentando il loro potenziale come scopi terapeutici per il cancro esofageo.

Una comprensione più profonda dei meccanismi molecolari potrebbe guidare la scoperta di queste procedure fisiologiche cellulari come metodo terapeutico unico per il cancro esofageo.

INTRODUZIONE

Il cancro esofageo è una neoplasia altamente aggressiva che rappresenta una parte significativa dei decessi correlati al cancro in tutto il mondo. La prognosi del carcinoma esofageo a cellule squamose (ESCC) è recentemente migliorata grazie a procedure chirurgiche, terapia adiuvante, chemioterapiaradioterapiae gestione perioperatoria. Tuttavia, anche nei pazienti con malattia avanzata, la recidiva è comune e la loro previsione rimane inadeguata. Per migliorare l'esecuzione del cancro esofageo recidivo o metastatico, è essenziale comprendere i meccanismi molecolari che controllano la tumorigenesi e il progresso della malattia.

Negli ultimi dieci anni, molti rapporti hanno rivelato che i trasportatori di ioni e acqua svolgono ruoli essenziali nelle funzioni cellulari fondamentali. L'adeguamento nel processo di questi trasportatori è stato riportato in varie patologie umane. Recentemente, le parti dei trasportatori di ioni e acqua sono state studiate nelle cellule tumorali e sono stati osservati diversi tipi di trasportatori nei tumori gastrointestinali.

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Canali ionici e trasportatori nel cancro esofageo

Sottotipi distinti di canali K+ sono stati evidenziati nelle cellule tumorali esofagee umane e sono collegati alla prognosi in recenti ricerche. Nel cancro esofageo è stata identificata un'espressione alterata di molti canali K+ voltaggio-dipendenti (Kv). Il membro prototipo della famiglia etere-go-go di Kv è Eag1 (Kv10.1). Uno degli elementi delle correnti K+ del raddrizzatore posticipato è codificato dal gene umano correlato all'etere-a-go-go (HERG). La sovraespressione di hERG1 è stata osservata nell'ESCC resecato ed è stata collegata a una prognosi sfavorevole dopo l'intervento chirurgico. Secondo i risultati di alcuni studi, hERG1 si esprime nella fase iniziale della progressione del cancro esofageo attraverso la displasia.

Esistono anche prove che i trasportatori di Cl- hanno un ruolo nel cancro esofageo. È stato riportato che l'espressione del cotrasportatore Na+/K+/2Cl- 1 (NKCC1) è associata al grado di differenziazione istologica nell'ESCC. La furosemide, un inibitore di NKCC1, ha inibito la proliferazione delle cellule ESCC interrompendo il checkpoint G2/M poiché NKCC è uno dei trasportatori significativi che controllano [Cl-I tramite l'assorbimento di Cl- nel compartimento intracellulare, la furosemide abbassa [Cl-]i.

È stato anche studiato il ruolo del cotrasportatore K + -Cl 3 (KCC3) nella regolazione dell'invasione cellulare, nonché l'importanza clinicopatologica della sua espressione nell'ESCC. L'espressione di KCC3 sul fronte invasivo dell'ESCC era associata a un tasso di sopravvivenza inferiore rispetto a quelli senza di essa e l'analisi multivariata ha rivelato che era uno dei più importanti fattori prognostici indipendenti. Inoltre, il knockdown mediato da siRNA di KCC3 ha ridotto la migrazione cellulare e l'invasione nelle linee cellulari ESCC umane.

I canali Ca2+, che regolano la concentrazione intracellulare di Ca2+ ([Ca2+]i), svolgono un ruolo essenziale anche nella crescita del cancro.

Canali idrici nel cancro esofageo

In contesti fisiologici e patologici, le acquaporine (AQP), proteine ​​transmembrana che consentono il trasporto dell'acqua, sono fondamentali per la gestione del volume cellulare e l'equilibrio elettrolitico. Negli esseri umani sono stati finora identificati 13 sottotipi AQP e i loro ruoli vitali. Uno studio condotto nell'ESCC ha rilevato che l'AQP3 è sovraespresso nelle regioni tumorali dell'ESCC umano e può svolgere un ruolo chiave nella crescita cellulare.

Nelle cellule ESCC, la soppressione del siRNA di AQP5 ha ridotto la proliferazione e la progressione cellulare attraverso la fase G1-S, oltre a causare l'apoptosi. Sebbene i modelli di espressione delle proteine ​​AQP5 e p21 fossero nettamente diversi, l'espressione delle proteine ​​AQP5 e CCND1 nel tessuto ESCC seguiva un modello simile. L'espressione di AQP5 è collegata alla dimensione del tumore, al tipo istologico e alla recidiva del tumore nei pazienti con ESCC, secondo l'etichettatura immunoistochimica.

Regolatori di pH nel cancro esofageo

Le proteine ​​scambiatrici di anioni (AE) aiutano a controllare il pH intracellulare facilitando la sostituzione elettroneutrale di Cl- con HCO3 - oltre la membrana plasmatica delle cellule di mammifero. Secondo uno studio, la proliferazione mediata da MAPK potenziata dall'acido nelle cellule di adenocarcinoma esofageo di Barrett tramite acidificazione intracellulare tramite AE.

Lo scambiatore sodio-idrogeno (NHE) contribuisce alla regolazione del pH intracellulare mediando un controtrasporto accoppiato di uno scambio ionico H+ per uno ione Na+. È stato dimostrato che NHE1 è espresso in modo significativo nei tessuti dell'adenocarcinoma esofageo e, abbattendolo nelle cellule tumorali esofagee, ne diminuisce la vitalità e promuove l'apoptosi. La particolare pompa protonica della cellula, le H+-ATPasi vacuolari (V-ATPasi), è fondamentale per il mantenimento del pH interno.

Le anidrasi carbonica (CA) classificano i metalloenzimi dello zinco che contribuiscono alla regolazione del pH in vari processi fisiologici.

Nei mammiferi sono state scoperte 15 isoforme attive di CA, 12 delle quali sono cataliticamente attive. L'espressione di CA IX nel cancro esofageo è collegata alla prognosi sfavorevole e al fenotipo maligno nell'adenocarcinoma e nel carcinoma a cellule squamose (SCC).

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Regolazione dell'osmolalità

Alcuni studi precedenti hanno dimostrato gli effetti citocidi della pressione ipotonica sulle cellule tumorali e la capacità del lavaggio peritoneale con acqua distillata (DW) durante l'intervento chirurgico. Ultimamente, sono stati analizzati i cambiamenti nella morfologia cellulare e il volume delle cellule tumorali esofagee sottoposte a stress ipotonico utilizzando diversi metodi e apparecchiature innovativi. Le registrazioni video effettuate con la fotocamera digitale ad alta velocità hanno confermato che lo stress ipotonico con DW produce rigonfiamento cellulare seguito da rottura cellulare, e le misurazioni delle differenze di volume cellulare utilizzando un citometro a flusso ad alta risoluzione mostrano che una grave ipotonia con DW sviluppa frammenti rotti di cellule tumorali esofagee entro 5 minuti

Inoltre, abbiamo trattato le cellule tumorali dell'esofago con un bloccante dei canali Cl, l'acido 5-nitro-2-3-fenil propil amino)-benzoico (NPPB), che migliora gli effetti citocidi aumentando il volume cellulare durante lo stress ipotonico attraverso l'inibizione di riduzione del volume regolamentare (RVD). Dopo l'infiammazione cellulare indotta dall'ipotonicità, la RVD si verifica avviando canali ionici e trasportatori, producendo efflussi di K+, Cl- e H2O, causando il restringimento cellulare. Nelle cellule TE5, TE9 e KYSE170, la terapia con NPPB aumenta il volume cellulare reprimendo la RVD e migliorando i risultati citocidi delle soluzioni ipotoniche. Fenomeni simili sono stati dimostrati anche nelle cellule tumorali gastriche, colorettali e pancreatiche.

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Riferimento:

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2. Zhang Y, Zhang Y, Peng L, Zhang L. Progressi della ricerca sui fattori di previsione e sulle strategie di coping per la recidiva postoperatoria del cancro esofageo. Celle. 2022 dicembre 28;12(1):114. doi: 10.3390/cellule12010114. PMID: 36611908; ID PMC: PMC9818463.