Il ruolo del Cancer Coach nel percorso di cura del cancro
Scopri come i cancer coach possono trasformare il percorso di cura del cancro, fornendo supporto personalizzato, guida e responsabilizzazione ai pazienti.
Prima che a una paziente venga diagnosticato un cancro ovarico, la malattia generalmente è progredita in modo drammatico. Solo circa un quarto dei tumori ovarici viene scoperto prima che si diffondano oltre le ovaie. Non sono evidenti test di screening in grado di migliorare la diagnosi precoce e gli esiti del cancro ovarico nelle donne. Dovrebbe controllare sintomi come gonfiore, stitichezza e gas nelle donne.
Le donne con una storia familiare di cancro al seno o alle ovaie hanno maggiori probabilità di contrarre il cancro alle ovaie rispetto a quelle che non lo fanno. Il cancro ovarico è stato diagnosticato a circa 21,750 donne negli Stati Uniti nel 2020, provocando 13,940 decessi.
Ci sono stati progressi significativi nell'utilizzo di varie nuove strategie immunoterapeutiche nella terapia di tumori multipli durante l'ultimo decennio. Sfortunatamente, nonostante gli sforzi sostanziali in questo campo terapeutico, non vi è stata alcuna prova di valore clinico nel carcinoma ovarico. La ricerca provocatoria nelle terapie basate sui vaccini e i primi segnali di efficacia per gli inibitori del checkpoint mantengono la promessa di un cambiamento in un futuro non troppo lontano. (Tran et al., 2015)
Il tentativo pluridecennale di influenzare il sistema immunitario di un singolo malato di cancro sta finalmente passando dalla teoria ai fatti. Solo una piccola percentuale di pazienti ha notato il significativo beneficio terapeutico a lungo termine. D'altra parte, è stato documentato che molte reazioni durano fino a 30 anni.
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Recentemente, una rinnovata attenzione all’inibizione dei checkpoint immunitari ha riacceso un sostanziale interesse verso una serie di modi per gestire il sistema immunitario del paziente per sradicare il cancro, o almeno limitarne le manifestazioni cliniche per periodi più estesi. Queste iniziative cliniche stanno facendo notevoli progressi in varie regioni, comprese le neoplasie del colon e del polmone, che in precedenza non erano considerate bersagli dell'immunomodulazione. (Schadendorf et al., 2015) (Brahmer et al., 2012) (Oh et al., 2015)
Infine, sta diventando evidente che la nostra comprensione dei modi migliori per manipolare il sistema immunitario, attraverso infusioni di cellule T immuno-reattive, tecniche di vaccinazione o farmaci immuno-bloccanti, è ancora agli inizi. Si considerino i dati recenti che rivelano che il beneficio più significativo dei trattamenti di blocco immunitario tende a verificarsi nei tumori maligni con il maggior numero di mutazioni discrete all'interno del tumore. (Ansell et al., 2015)
Il cancro ovarico è un buon candidato per il trattamento immunomodulatore per una serie di ragioni. Per cominciare, la neoplasia ha scarsi effetti sulle cellule immunoregolatrici nel midollo osseo o in altre parti del corpo. In secondo luogo, sebbene la terapia citotossica tipica del cancro ovarico possa ridurre il numero di cellule immunoregolatrici, gli effetti sono generalmente minori e di breve durata. Inoltre, fino a uno stadio avanzato della storia naturale della malattia, è normale che le pazienti affette da cancro ovarico abbiano un buon performance status e mangino bene.
Inoltre, la maggior parte delle pazienti con cancro ovarico (anche quelle con malattia allo stadio 4) rispondono inizialmente ai trattamenti citotossici e si può prevedere che rimarranno da "diversi mesi" a "molti anni" senza trattamento attivo. Questo periodo sarebbe probabilmente sufficiente per la necessaria “attivazione” dei sistemi di difesa immunitaria, sia attraverso un metodo di vaccinazione efficace che attraverso un altro tipo di modulazione immunologica.
La possibilità teorica di diversi approcci immunoterapeutici nella gestione del cancro ovarico, comprese la vaccinazione e le infusioni a base di cellule immunitarie, è stata supportata da una notevole quantità di prove precliniche.(Tse et al., 2014)(Chester et al., 2015)
I dati preclinici più intriganti in quest'area sono stati pubblicati più di un decennio fa da un gruppo di ricercatori che hanno scoperto che le pazienti con carcinoma ovarico con cellule T CD3+ nei loro tumori (54% dei campioni) avevano una sopravvivenza globale di 5 anni (OS) del 38%, rispetto a solo il 4.5% nella popolazione senza evidenza di cellule t. 13 L'assenza di cellule T intratumorali è stata anche collegata a un livello più elevato di VEGF, un noto fattore stimolatore della crescita per il cancro ovarico, secondo i ricercatori (De Felice et al., 2015).
L’immunoterapia è un trattamento che potenzia il sistema immunitario di una persona per eliminare le cellule cancerose. Gli inibitori del checkpoint immunitario hanno creato un cambiamento paradigmatico nel trattamento del cancro, che ha incluso di tutto, dalle vaccinazioni contro il cancro alle terapie cellulari immunitarie adottive. Melanoma, il cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC), i carcinomi a cellule renali (RCC), il cancro della vescica e il linfoma di Hodgkin classico sono tra i tumori per i quali la FDA ha approvato questi trattamenti. L’evidenza di una remissione tumorale completa e duratura nei tumori che sono spesso recalcitranti alla chemioterapia ha alimentato l’interesse per questo metodo.
La morte delle cellule tumorali mediata da cellule T richiede la produzione di cellule T effettrici (Teff) attraverso un processo in più fasi che coinvolge la presentazione, l'innesco e l'attivazione dell'antigene, il traffico di cellule T e l'infiltrazione nel tumore, il rilevamento delle cellule tumorali e il cancro eradicazione cellulare. Questa risposta delle cellule T è mediata da vari recettori che provocano infiammazione o disturbi autoimmuni. Sia le cellule T effettrici che le cellule T soppressori svolgono un ruolo significativo nella proliferazione delle cellule tumorali. (Chen & Mellman, 2013)
Checkpoint immunitari come la proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA-4) e la proteina 1 per la morte cellulare programmata (PD-1) svolgono un ruolo fondamentale che si traduce nell'immunità antineoplastica. I regolatori negativi, come questi recettori, smorzano la normale attivazione delle cellule T per prevenire l'iperattivazione patogena. Quindi aumento della risposta antitumorale e crescita dell'attività delle cellule T. Il CTLA-4 e il PD-1 funzionano in punti diversi in luoghi diversi.
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Il checkpoint immunitario CTLA-4 controlla l'innesco e l'attivazione delle cellule T. Quando il checkpoint è inibito, le cellule T autoreattive, comprese le cellule T tumore-specifiche, si espandono in modo anomalo. Gli inibitori anti-CTLA sono stati collegati a gravi effetti collaterali immuno-correlati.
PD-1 è un recettore della superficie cellulare che regola le cellule T effettrici sperimentate dall'antigene e viene aumentato durante la normale attivazione delle cellule T. Quando PD-1 interagisce con uno dei suoi due ligandi conosciuti, PD-L1 o PD-L2, la segnalazione delle cellule T e la produzione di citochine vengono inibite e il numero delle cellule T effettrici viene ridotto a causa della limitata proliferazione delle cellule T e della maggiore suscettibilità all'apoptosi . (Taube et al., 2012)(Green et al., 2010) (Atefi et al., 2014)
Diversi anticorpi anti-PD-1, PD-L1 e CTLA-4 sono stati creati e studiati in pazienti con carcinoma ovarico.
Nivolumab è un anticorpo monoclonale IgG4 completamente umanizzato, approvato dalla FDA, che prende di mira il recettore PD-1 nel trattamento del melanoma, del NSCLC, del carcinoma a cellule renali e del linfoma di Hodgkin. In questo studio, 20 pazienti con cancro ovarico resistente al platino sono state divise in due gruppi e hanno ricevuto nivolumab alla dose di 1 o 3 mg/kg ogni due settimane fino alla progressione o fino a 48 settimane. L'obiettivo principale era ottenere la migliore reazione complessiva. Otto pazienti (20%) hanno avuto eventi avversi di grado 3 o 4 e due hanno avuto eventi avversi gravi. Il tasso di risposta complessivo più elevato è stato del 15%.
Due pazienti in ciascun gruppo di dosaggio hanno sperimentato un controllo prolungato della malattia, mentre due pazienti nella coorte da 3 mg/kg hanno ottenuto una risposta permanente completa (CR). Mentre il tasso di risposta corrispondeva a quello riportato con la chemioterapia nel cancro resistente al platino, le risposte a lungo termine erano insolite in questa malattia e motivo di celebrazione, soprattutto in una popolazione sostanzialmente pretrattata. L'espressione di PD-L1 non ha avuto una relazione significativa con una risposta obiettiva. Quattordici pazienti su sedici con elevata espressione di PD-L1 non hanno risposto, mentre uno su quattro pazienti con bassa espressione ha risposto (Hamanishi et al., 2015).
Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato anti-PD-4 che la FDA ha approvato per il trattamento del melanoma e del carcinoma polmonare non a piccole cellule. È stato condotto uno studio di fase Ib multicoorte non randomizzato su pembrolizumab in monoterapia in pazienti con carcinoma ovarico (KEYNOTE-028, NCT02054806) [26]. L'espressione di PD-L1 nell'1% dei nidi tumorali o l'espressione di PD-L1 nello stroma erano entrambe richieste per l'ammissibilità. Pembrolizumab 10 mg/kg è stato somministrato ogni due settimane per un massimo di 2 anni o fino a quando non sono stati osservati progressione o gravi effetti collaterali. C'erano un totale di ventisei pazienti che hanno ricevuto il trattamento. Il tasso di risposta globale è stato dell'11.5%, inclusa una risposta completa (CR), due risposte parziali (PR) e il 23% di malattia stabile (SD). Ci sono state alcune reazioni di lunga durata, con un periodo di risposta medio di 8 settimane. Secondo gli standard RECIST, il tasso di risposta obiettiva (ORR) era del 10.3% [intervallo di confidenza al 95% (CI) da 2.9 a 34.2%). La dose di 10 mg/kg è superiore alla dose approvata dalla FDA per il melanoma non resecabile o metastatico (3 mg/kg), ma è paragonabile al livello utilizzato per il trattamento adiuvante del melanoma. (Bellone et al., 2018)
Durvalumab è un anticorpo monoclonale anti-PD-L1 IgG1 ottimizzato per Fc che la FDA ha recentemente designato come terapia innovativa per il cancro della vescica uroteliale PD-L1-positivo. In uno studio di fase I/II in corso su durvalumab (NCT02484404) in combinazione con l'inibitore di PARP, olaparib, o con il farmaco VEGFR inibitore, cediranib, c’è stata una PR della durata >6 mesi in 9 pazienti valutabili con cancro ovarico trattate con durvalumab e olaparib, e una PR della durata >6 mesi in 5 pazienti valutabili con cancro ovarico trattate con durvalumab e cediranib. (Lee et al., 2016)
avelumab:
Avelumab è un anticorpo anti-PD-L1IgG1 interamente umanizzato che non interrompe l'interazione tra PD-1 e PD-L2. Centoventiquattro pazienti con carcinoma ovarico refrattario o ricorrente (progressione entro sei mesi o dopo trattamento di 2a/3a linea) sono state trattate con 10 mg/kg ogni due settimane fino a progressione o tossicità inaccettabile in una Fase Ib. Il tempo medio di trattamento è stato di 12 settimane. Il 6.4% dei pazienti ha manifestato eventi avversi di grado 3/4, mentre l'8.1% dei pazienti ha interrotto l'assunzione del farmaco a causa di un evento avverso.(Studio di Fase II di ipilimumab Monoterapia nel carcinoma ovarico recidivante sensibile al platino - Visualizzazione del testo completo - ClinicalTrials.Gov, nd)
Altri punti di controllo:
atezolizumab è un anticorpo monoclonale IgG1 kappa non glicosilato, ingegnerizzato con Fc, umanizzato, approvato dalla FDA che prende di mira il PD-L1. Tremelimumab è un anticorpo CTLA-4 completamente umanizzato. Ad oggi, nessuno studio ha riportato risultati per le pazienti con cancro ovarico a cui è stato somministrato atezolizumab o tremelimumab. (Ansell et al., 2015)
Sono stati identificati biomarcatori predittivi. Biomarcatori in grado di prevedere la risposta alla terapia, fornire un segnale precoce di efficacia e avvisare della comparsa di effetti collaterali sono tutte esigenze cruciali in questo settore. Gli studi più promettenti si sono concentrati sulla previsione della risposta al trattamento PD-1/L1. Lo schema di categorizzazione sopra delineato è stato sviluppato nel tentativo di identificare sottogruppi di pazienti con melanoma che avrebbero maggiori probabilità di rispondere al trattamento (Tabella 1) sulla base delle indicazioni contenute negli studi sul melanoma secondo cui l'espressione tumorale di PD-L1, la densità di TIL e la proporzione di Le cellule T che esprimono PD-1 o PD-L1 erano associate alla risposta. (Taube et al., 2012)(Teng et al., 2015)
Espressione PD-L1 è stato collegato a una maggiore probabilità di beneficio in diversi studi che utilizzavano anticorpi terapeutici anti-PD-1/L1 in diversi tipi di tumore, tra cui melanoma e NSCLC [8, 32, 3840]. Se almeno il 5% delle cellule tumorali mostrava una colorazione PD-L1 sulla superficie cellulare, in questi studi il tumore veniva classificato come PD-L1 positivo. Inizialmente, gli scienziati pensavano che i tumori PD-L1 negativi non rispondessero [32, 38], ma studi successivi su vari tipi di tumore hanno rivelato risposte obiettive fino al 20% dei tumori PD-L1 negativi [39, 41, 42]. In confronto, solo due pazienti su 16 con espressione tangibile di PD-L1 hanno dimostrato una risposta nello studio di fase 2 su nivolumab in pazienti con cancro ovarico. (Taube et al., 2014)
Allo stesso modo, lo studio avelumab ha rilevato che 1 su 17 pazienti con un tumore PD-L1 negativo ha avuto una risposta obiettiva nonostante un livello di cut-off di colorazione dell’1% delle cellule tumorali nel cancro ovarico [28]. Di conseguenza, non è chiaro se PD-L1 possa essere utilizzato come biomarcatore affidabile per la terapia anti-PD-1/L1. L'espressione di PD-L1, d'altro canto, non sembra influenzare la risposta terapeutica anti-CTLA-4. In uno studio su pazienti con melanoma non trattati in precedenza, lo stato di PD-L1 non ha influenzato la PFS mediana (mPFS) in risposta a ipilimumab (PD-L1 positivo 3.9 mesi, IC 95% da 2.8 a 4.2 mesi rispetto a PD-L1 negativo 2.8 mesi, 95 percentuale di CI da 2.8 a 3.1 mesi), ma lo stato PD-L1 ha influenzato la risposta a nivolumab. (Hamanishi et al., 2015), (Disis et al., 2015)
Effetti collaterali:
stanchezza, tosse, nausea, prurito, eruzioni cutanee, perdita di appetito, costipazione, dolori articolari e diarrea sono alcuni effetti collaterali dei farmaci:
Altri effetti collaterali più significativi si verificano in una percentuale molto minore di casi.
Reazioni all'infusione: Durante il trattamento con questi farmaci, alcune persone potrebbero manifestare una reazione all'infusione. Febbre, brividi, rossore alle guance, eruzioni cutanee, prurito cutaneo, vertigini, respiro sibilante e difficoltà respiratorie sono sintomi di questa condizione, simile a una reazione allergica. Se si verifica uno di questi sintomi durante l'assunzione di questi farmaci, contattare immediatamente il medico o l'infermiere.
Reazioni autoimmuni: Questi farmaci funzionano eliminando uno dei meccanismi di difesa del sistema immunitario del corpo. Quando il sistema immunitario attacca altre parti del corpo, potrebbero verificarsi problemi gravi o addirittura letali ai polmoni, all’intestino, al fegato, alle ghiandole produttrici di ormoni, ai reni o ad altri organi.
È fondamentale avvisare il proprio medico non appena si notano nuovi effetti avversi. Se si verificano effetti avversi significativi, la terapia potrebbe essere interrotta e potrebbero essere somministrate dosi elevate di corticosteroidi che aiutano a sopprimere il sistema immunitario. (De Felice et al., 2015)
Gli inibitori dei checkpoint immunitari hanno suscitato un aumento di interesse per l’immuno-oncologia. Sebbene esistano prove sostanziali del fatto che l’ambiente immunitario influenza gli esiti del cancro ovarico, i primi risultati degli studi clinici che utilizzano gli inibitori del checkpoint immunitario suggeriscono che la risposta del tumore è limitata. Sono necessarie strategie per migliorare i risultati del trattamento e ridurre la tossicità immuno-correlata, e quasi certamente richiederanno metodi su misura. La connessione cancro-sistema immunitario può fallire in diversi modi, determinando un’attività antitumorale insufficiente.
La creazione di biomarcatori per rilevare quali farmaci sono attivi in tumori specifici, denominata "immunoterapia personalizzata", è fondamentale per comprendere meglio queste aree. Alcuni hanno proposto di utilizzare il termine “immunogramma del cancro” per caratterizzare le interazioni tra il tumore e il sistema immunitario negli individui [91]. Saranno necessari studi clinici guidati da biomarcatori per personalizzare questi metodi per le pazienti con cancro ovarico. Riteniamo che la profilazione genomica del tumore dovrà essere combinata con la profilazione immunitaria per fornire un quadro completo del tumore di un paziente, consentendo una migliore selezione e sequenziamento del trattamento. ((PDF) Il ruolo dell'inibizione del checkpoint immunitario nel trattamento di Tumore ovarico, nd)
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