Introduzione

Il rame è un microelemento cruciale che svolge un ruolo importante durante una grande varietà di processi biologici. non solo il Rame gioca un ruolo cruciale nell'eziopatogenesi della malattia genetica sindrome di Wilson, in patologie neurodegenerative come l'Alzheimer e il Parkinson, nel diabete e in diversi tipi di cancro. Gli agenti chelanti del rame sono gli strumenti più promettenti per mantenere la concentrazione di rame a livelli fisiologici.

La maggior parte della concentrazione di rame all'interno del corpo si trova negli organi con un'elevata attività metabolica, come il fegato, i reni, il cuore e il cervello. Il rame non legato si comporta come un potente ossidante, catalizzando la formazione di radicali idrossilici altamente reattivi con conseguenti danni al DNA, alle proteine ​​e ai lipidi. Pertanto, la concentrazione cellulare di rame deve essere finemente regolata da complessi meccanismi omeostatici di assorbimento, escrezione e biodisponibilità.

Un chelante può essere un composto pronto a legarsi in un sito prescelto, grazie alla sua struttura, con la formazione di una struttura anulare complessa stabile. Il rame è un importante cofattore catalitico in biochimica. La dishomeostasi del rame risultante nella sua distribuzione spaiata è stata collegata a diversi disturbi, tra cui diabete, disturbi neurologici e cancro.

È stato dimostrato che diversi tipi di farmaci chelanti modulano i livelli di rame mediante meccanismi diversi come la trientina, la penicillamina e l'acido dimercaptosuccinico formano complessi che vengono escreti nelle urine, mentre il tetratiomolibdato promuove l'escrezione biliare del rame. Uno studio mostra che l'utilizzo di farmaci chelanti del rame come la trientina nei pazienti oncologici è stato considerato sicuro.

I farmaci chelanti richiedono una prescrizione perché comportano il rischio di effetti collaterali; pertanto, dovrebbe essere assunto solo come indicato da un operatore sanitario che ne monitorerà l'uso.

Chelazione del rame nel cancro

Un aumento del contenuto di rame è stato determinato in campioni di tessuto e siero di pazienti con diversi tipi di cancro, cancro del colon-retto, carcinoma, cancro al cervello e carcinoma. L'analisi dei fenomeni organici ha rivelato molteplici alterazioni durante una sorta di proteine ​​leganti o sensibili al rame nel colon-retto e nei carcinomi. , suggerendo che la deregolamentazione dell'omeostasi del rame potrebbe contribuire alla patogenesi, allo sviluppo e alla metastasi del cancro. I ricercatori hanno dimostrato che la terapia chelante del rame è generalmente ben tollerata. la logica alla base di ciò è che gli agenti chelanti del rame agiscono selettivamente sulle cellule tumorali, che hanno un contenuto di rame aumentato, esercitando poca tossicità sulle cellule normali.

Terapia combinata di chelazione del rame nel cancro:

1.Chelazione del rame e cancro Chemioterapia-

I farmaci chemioterapici sono ampiamente utilizzati contro i tumori solidi, ma poiché molte cellule tumorali sono sensibili alla chemioterapia, col tempo svilupperanno resistenza. Le proteine ​​di trasporto del rame svolgono un ruolo nel cisplatino, il farmaco chemioterapico a base di platino più utilizzato. CTR1 regola l'omeostasi del rame cellulare ed è responsabile dell'assorbimento cellulare specifico del rame nelle cellule. La terapia chelante del rame, riducendo il contenuto di rame cellulare e, di conseguenza, aumentando i livelli di CRT1, migliora l’accumulo cellulare e l’efficacia dei farmaci chemioterapici. Esistono diversi studi clinici condotti per valutare la terapia chelante del rame come strumento per sollecitare una maggiore resistenza ai farmaci a base di platino nei pazienti affetti da cancro.

Un'altra promettente classe di complessi metallici adatti alla terapia antitumorale è rappresentata dai complessi chelati di Cu(II).

2. Chelazione e radioterapia del rame-

Maggiore efficacia di radioterapia La riduzione del cancro contro i tumori primari con effetti collaterali ridotti viene spesso ottenuta in combinazione con agenti antiangiogenici. Nel modello murino di carcinoma è stato osservato un effetto additivo della radioterapia e della terapia chelante del rame.

3.Chelazione del rame e monoclonale Immunoterapia con anticorpi-

L'anticorpo, che si lega specificamente al EGFR (recettore della proteina epidermica), bloccando la trasmissione delle relative vie di segnalazione proliferativa, è un agente immunoterapeutico. La terapia mista è stata valutata, ma non sono state osservate differenze statisticamente significative tra trattamenti singoli e combinati. Ecco perché sono necessarie ulteriori indagini per comprendere il significato clinico della combinazione di chelazione del rame e immunoterapia mediata da anticorpi monoclonali.

4. Chelazione del rame e attivazione immunitaria-

La chelazione del rame è stata suggerita insieme all'attivazione immunitaria per l'immunoterapia del cancro. La strategia della chelazione del rame basata su nanoparticelle e della stimolazione immunitaria inibisce efficacemente la crescita e la metastasi del tumore al seno in modelli sperimentali sia in vitro che in vivo.

5. Chelazione del rame e inibitori del checkpoint immunitario-

Un'importante strategia per l'immunoterapia del cancro mira alle interazioni tra i checkpoint immunitari della proteina 1 della necrobiosi programmata (PD-1) e quindi il ligando della necrobiosi programmata 1 (PD-L1) utilizzando anticorpi specifici. Una correlazione diretta tra la proteina di trasporto del rame CTR1 e l'espressione di PD-L1 è stata osservata nelle cellule tumorali di neuroblastoma e glioblastoma.

6.Chelazione del rame e viroterapia oncolitica-

I vettori oncolitici replicano selettivamente e promuovono la lisi delle cellule tumorali attivando il sistema del paziente contro gli antigeni tumorali. I cambiamenti del microambiente tumorale in risposta all’oncolisi indotta possono limitare l’efficacia della viroterapia oncolitica. Pertanto, è stato ipotizzato che una miscela di terapia chelante del rame, che influenza sia il microambiente tumorale che l'angiogenesi, possa promuovere l'efficacia della viroterapia oncolitica