Il decimo tumore maligno più grave al mondo è il cancro al pancreas. Il tumore del pancreas più frequente rilevato nel composito del pancreas esocrino è l'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC). Nei paesi in via di sviluppo viene spesso diagnosticata e negli uomini è più comune che nelle donne[10]. I pazienti con cancro al pancreas hanno un tasso di sopravvivenza di circa l'1% a cinque anni, principalmente a causa delle difficoltà nell'individuazione del cancro al pancreas in stadio iniziale[1] [1] [2]. Ogni anno nel mondo vengono diagnosticati circa 3 nuovi casi di cancro al pancreas[280,000]. I fattori di rischio sono i più comuni. Il fumo, il diabete, la pancreatite ereditaria, la sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo 1, la non poliposi ereditaria del cancro del colon, la sindrome di Hippel-Lindau, le teleangectasie e le sindromi familiari di melanoma multiplo atipico (FAM) sono più comunemente associate allo sviluppo del cancro del pancreas[1] .

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La diagnosi precoce del cancro del pancreas aumenta la possibilità di un esito migliore, così come numerose altre neoplasie. Il cancro al pancreas è complicato da rilevare e diagnosticare poiché non mostra sintomi particolari rilevabili e si nasconde dietro organi addominali più grandi[5].

Nuove speranze per migliorare il trattamento del cancro al pancreas sono legate ai test genetici sui cambiamenti dell'espressione dei microRNA (miRNA), che mirano a comprendere meglio la patogenesi e le possibilità diagnostiche e terapeutiche[6]. Un'ampia gamma di dati ha dimostrato che nel siero e nei tessuti tumorali i microRNA sono espressi in modo anomalo e causano attività oncogeniche o di soppressione del tumore[6].

miRNA

Gli RNA non codificanti, che controllano l’espressione genica mediante degradazione o inibizione dell’mRNA, sono una sottofamiglia di microRNA [7].

I miRNA appartengono a una rete di regolazione cellulare che regola numerose attività biologiche essenziali, tra cui la crescita cellulare, la proliferazione, la distinzione, lo sviluppo e l'apoptosi[1]. Funziona come soppressore del tumore o oncogeni, la funzione dei miRNA[1].

Inoltre, i miRNA sono potenziali indicatori di diagnosi e prognosi per malattie umane, incluso il cancro del pancreas[1]. Sono più stabili delle proteine ​​e sono presenti nella maggior parte dei fluidi biologici (ossia sangue, liquido amniotico, latte materno, lavaggio bronchiale, liquido cerebrale (CSF), colostro, liquido peritoneale, liquido pleurico, saliva e urina)[1]. L'identificazione di biomarcatori nei fluidi organici è particolarmente interessante, in quanto fornisce un approccio rapido, non invasivo e molto conveniente per il rilevamento e la diagnosi delle malattie[1]. Per la diagnosi precoce, la terapia e la prognosi del cancro del pancreas, sarebbe utile identificare un particolare profilo di miRNA nei fluidi corporei[1]. È stato scoperto che vari miRNA svolgono un ruolo essenziale nella regolazione del cancro pancreatico influenzando la crescita, lo sviluppo, l'invasione, le metastasi e la resistenza al trattamento[1].

Gli oncogeni ei geni che sopprimono i tumori sono generalmente regolati sull'equilibrio ottimale di attivazione/inibizione[7]. Quando si verifica la downregulation di un certo miRNA, si promuove l'attività dell'oncogene, un miRNA oncosoppressore[7]. D'altra parte, se l'oncomiR è sovraregolato, il gene oncosoppressore bersaglio continuerà ad essere inibito[7]. Il risultato è una mancanza di controllo sulle particolari vie di sviluppo del tumore[7]. La deregolamentazione porterà alla crescita del tumore da parte di qualsiasi tipo di miRNA[7].

miRNA ABERRANTE EXVICINOMODELLO DI SIONE NEL CANCRO DEL PANCREATICO

I modelli di espressione del miRNA differiscono notevolmente tra loro tipi di cancro; quindi, i pattern di espressione dei miRNA potrebbero essere utilizzati come potenziali indicatori diagnostici non invasivi[7]. Alcuni dei miRNA aberranti identificati dalla ricerca potrebbero svolgere un ruolo chiave nella genesi e nelle metastasi del PDAC[2]. La sovraespressione di MiR-221 può essere necessaria per la migrazione fenotipica guidata dal fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) e per la proliferazione delle cellule tumorali pancreatiche (PDGF)[2]. Inoltre, la profilazione del miRNA dovrebbe avere un vantaggio rispetto all'utilizzo dei profili dell'mRNA per rappresentare molti bersagli più affidabili[7]. L'identificazione di un piccolo numero di miRNA è stata più affidabile rispetto ai dati di 16,000 mRNA con un raggruppamento gerarchico più robusto[7]. C'erano vari profili di espressione di miRNA nel cancro del pancreas, formando un miRNANome tra il pancreas normale e maligno[7]. Queste espressioni di miRNA sono state determinate mediante diverse tecniche di profilazione genica, utilizzando principalmente micro-array, sequenziamento dell'RNA e analisi RT-PCR[7]. A causa della circolazione stabile del miRNA, gli screening del sangue potrebbero essere utilizzati per rilevare particolari miRNA correlati allo stadio, alla sopravvivenza o all'aggressività della malattia[7].

miRNA COME BERSAGLIO TERAPEUTICO NEL PDAC

Gemcitabina, che ha un tasso di risposta di soppressione tumorale modesto di circa il 12%, viene utilizzato nella maggior parte dei trattamenti chemioterapici per il cancro del pancreas[1]. Pertanto, è fondamentale trovare trattamenti nuovi e migliorati per il cancro del pancreas[1]. L'efficacia del miRNA come strategia di trattamento nella gestione del PDAC è stata dimostrata da studi clinici[1]. Molti miRNA sottoregolano fortemente i geni rilevanti per il PDAC e contribuiscono allo sviluppo della malattia[2]. Pertanto è possibile esplorare a scopo terapeutico oligonucleotidi antisenso manipolati chimicamente o l'espressione ectopica di miRNA[2]. Poiché un miRNA può potenzialmente influenzare più geni bersaglio, presenta interessanti opportunità terapeutiche per potenziare o ridurre artificialmente la firma di espressione di quel miRNA[2].

L'espressione aberrante del miRNA nel PDAC ha un impatto oncogenico sui geni soppressori del cancro e provoca conseguenti effetti sulla proliferazione cellulare, morte e metastasi [2]. miR-96 si lega direttamente all'oncogene di KRAS e può abbassare l'espressione ectopica di miR-96 nel PDAC riducendo la proliferazione, il movimento e l'invasione delle cellule pancreatiche, suggerendo il suo potenziale terapeutico nel PDAC[2]. Ulteriori miRNA, come let 7, miR-21, miR-27a, miR-31, miR-200 e miR-221, possono essere utilizzati come nuovi agenti terapeutici PDAC, con attività oncogeniche o funzioni oncosoppressori[2].

miRNA COME BIOMARKER PER LA DIAGNOSI DEL PDAC

È spesso noto che il PDAC è una condizione insidiosa senza alcuni segni precoci a meno che il tumore primario non sia situato nella testa del pancreas (ittero ostruttivo)[2]. Un intervallo più ampio tra l'origine dei sintomi e la diagnosi iniziale di PDAC è legato al primo riconoscimento della malattia in uno stadio più avanzato con una prognosi infausta[2].

Nei casi in cui la resezione chirurgica del PC è l'unica terapia curativa, l'identificazione precoce dei biomarcatori è cruciale. La chirurgia è possibile solo nel 15-20% dei soggetti con diagnosi precoce di PC[7]. Tuttavia, le complicazioni postoperatorie legate a questo intervento chirurgico sono comuni e casi come la pancreatite cronica o la tubercolosi pancreatica sono normalmente difficili da differenziare dai casi di cancro[7]. Il carboidrato sierico dell'antigene 199 (CA 199) è stato utilizzato per valutare l'efficacia della terapia clinica nel cancro del pancreas[7]. Limitazioni quali inefficienza, mancanza di sensibilità e bassa specificità sono legate al CA 19-9, tuttavia è ancora l'unico marcatore approvato dalla FDA per il cancro del pancreas[7]. Antigeni aggiuntivi, inclusi CEA e CA125 come indicatori precoci, erano del tutto inattivi ma venivano utilizzati come marcatori di risposta alla terapia da alcuni oncologi[7]. Pertanto, un test di screening precoce potrebbe soddisfare la richiesta di biomarcatori diagnostici del PC utilizzando i miRNA scoperti[7]. I vantaggi derivanti dall'utilizzo dei miRNA includono la stabilità del siero, un facile rilevamento non invasivo in circolazione e una pratica tecnica di screening[7].

miRNA NELLA PROGNOSI DEL CANCRO PANCREATICO

La caratteristica del PDAC è la scarsa sopravvivenza[2]. La profilazione dei miRNA in base alle distinte caratteristiche della malattia e agli stadi dei campioni dei pazienti offre conoscenza del ruolo prognostico dei miRNA[7].

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La profilazione globale dei microarray di miRNA può separare l'espressione di miRNA nei tessuti tumorali normali rispetto a quelli pancreatici e fungere da potenziale predittore prognostico della malattia[1]. Le elevate espressioni di miR-452, miR-102, miR-127, miR-518a-2, miR-187 e miR-30a-3p erano collegate all'aumento dei tassi di sopravvivenza oltre i due anni[1]. In particolare, livelli non regolati di miRNA, miR-21, miR-155 e miR-196a nel plasma e miR-141 nel siero sono stati osservati in pazienti con cancro al pancreas che avevano un tasso di sopravvivenza globale inferiore[1]. Inoltre, un altro studio ha dimostrato che nei sieri dei pazienti con PDAC i livelli di miR-196a erano aumentati in associazione con una scarsa sopravvivenza e una malattia avanzata[1]. Inoltre, l'espressione di miR-196a è stata proposta come predittore più preciso dello sviluppo del PDAC[1]. La ridotta sopravvivenza è anche correlata alla sovraespressione di miR-196a-2 e miR-219. La sopravvivenza mediana è stata di 14.3 mesi per i pazienti con miR-196a-2 rispetto a 26.5 mesi per i soggetti a bassa espressione[1]. La sopravvivenza media è stata di 13.6 mesi per i pazienti con miR-219 rispetto a 23.8 mesi per i pazienti con bassa espressione[1]

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Riferimento:

1. McGuigan A, Kelly P, Turkington RC, Jones C, Coleman HG, McCain RS. Cancro al pancreas: una revisione della diagnosi clinica, dell'epidemiologia, del trattamento e dei risultati. Mondo J Gastroenterolo. 2018 novembre 21;24(43):4846-4861. doi: 10.3748/wjg.v24.i43.4846. PMID: 30487695; ID PMC: PMC6250924.