Harnkrebs bezieht sich auf das Vorhandensein von Krebszellen im Harnsystem, zu dem die Nieren, die Blase, die Harnleiter (die Schläuche, die die Nieren mit der Blase verbinden) und die Harnröhre (der Schlauch, der den Urin von der Blase aus dem Körper transportiert) gehören. . Die häufigsten Harnkrebsarten sind Nierenkrebs und Blasenkrebs, obwohl Krebs auch in anderen Teilen des Harnsystems entstehen kann.

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Übersicht

Die Untersuchung wirksamer Biomarker für bösartige Erkrankungen ist heute ein heißes Forschungsthema in der klinischen und medizinischen Forschung, da sie zu Krebsvorsorgeuntersuchungen oder Krebsvorsorgediagnosen führen kann. Es kann wichtige Informationen über die Art und den Verlauf des Harnkrebses liefern.

In dem Stadium, in dem die Krankheit fortschreitet, werden weitere biochemische oder chemische Flüssigkeitsbestandteile des menschlichen Körpers, wie Urin, Blut und Liquor, untersucht. Diese Biomarker sind wertvoll für die Krebsforschung, die Krebsvorsorgediagnose und die Krebsnachsorge oder nach einer Krebstherapie. Mehrere aktuelle Gaschromatographie (GC), Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC), Kapillarelektrophorese (CE) und andere Trenntechniken sowie Bindetechniken werden in der Analyse häufig eingesetzt. CE ist eine sehr effiziente und praktische Analysetechnik, da es nur ein geringes Probenvolumen erfordert und eine große Anpassungsfähigkeit bei der Trennung bietet, die von kleinen anorganischen Verbindungen bis hin zu bedeutenden Biomolekülen reicht. Im modernen klinischen Labor wird häufig eine routinemäßige Urinanalyse eingesetzt, um die Nierenfunktion eines Patienten, bakterielle Infektionen, Glukosespiegel und andere diagnostische Gründe zu überwachen. Obwohl umstritten ist, ob Urin, Blut, Liquor oder eine andere Körperflüssigkeit für die Diagnose nützlicher sind, besteht kein Zweifel daran, dass Urin eine entscheidende Rolle bei der Behandlung von Krankheiten spielt. Es hilft bei der Bestimmung der biologischen Matrix zur Bestimmung des körperlichen Zustands eines Patienten.

Harnkrebs ist derzeit eines unserer schwerwiegendsten Probleme im Bereich der öffentlichen Gesundheit. Mit der Weiterentwicklung der Biochemie und der Analysetechnologie ist die Krebsvorsorgediagnose zu einem heißen Thema in der klinischen und präklinischen Forschung geworden. Je weiter die Krebsvorsorgeforschung voranschreitet, desto sichtbarer werden Krebsbiomarker bei der Bereitstellung wichtiger Informationen. Es ist möglich, die Art des Krebses und den Ort des Fortschreitens eines Patienten bereits in einem sehr frühen Stadium zu bestimmen.

Die Eigenschaften eines idealen Biomarkers sind wie folgt:

(i)spezifisch für den bösartigen Prozess

(ii) tumortypspezifisch

(iii) in Körperflüssigkeiten und Gewebeextrakten leicht nachweisbar

(iv) früh im Krankheitsverlauf nachweisbar, bevor die Krankheit klinisch sichtbar wird

(v) ein Hinweis auf die Gesamtlast der Tumorzellen

(vi) ein Hinweis auf das Vorhandensein von Mikrometastasen und

(vii) prädiktiv für einen Rückfall

Kapillarelektrophorese

CE ist eine sehr effiziente Analysetechnik, die im letzten Jahrzehnt einen erheblichen Einfluss auf die biomedizinische Forschung sowie die klinische und forensische Praxis hatte. CE wurde basierend auf der Art der Analyten, einschließlich UV-sichtbarer Analyten, mit mehreren Nachweissystemen verknüpft.

Absorption, Konduktimetrie, MS, Patch-Clamp, elektrochemische (EC) Detektion und laserinduzierte Fluoreszenz sind einige der verwendeten Techniken. CE war außerordentlich kompetent bei der Untersuchung einer breiten Palette von Analyten aus winzigen Molekülen mithilfe dieser verschiedenen Nachweismethoden (anorganische Ionen und organische Moleküle) im Vergleich zu bedeutenderen Biomolekülen (DNA und Proteine). Die Kapillarelektrophorese bietet mehrere entscheidende Vorteile. In jüngster Zeit wurden immer mehr Studien im Bereich der Bestimmung und des Screenings von Krebsbiomarkern durch CE veröffentlicht, darunter Nukleoside, Ribonukleinsäure (RNA), Hydroxydesoxyguanosin, DNA-Mutation, DNA-Addukt, Glykane, Proteine, Glykoproteine ​​und kleine Biomoleküle.

1.Modifizierte Nukleoside

Eine Art von Chemikalien, die im menschlichen Urin vorkommen, sind Nukleinsäure-Abbauprodukte. RNA, insbesondere Transfer-RNA (tRNA), ist eine wesentliche Quelle der im Urin vorkommenden veränderten Nukleoside. Für alle RNA-Formen wurden im Urin mehr als 93 veränderte Nukleoside identifiziert. Aufgrund dieser Beobachtungen wird derzeit davon ausgegangen, dass veränderte Nukleoside ein allgemeiner Tumormarker für verschiedene Krebsarten sind. Dazu gehören Leukämien und Lymphome, Schilddrüsenkrebs, Kopf- und Halskrebs, Brustkrebs, Eierstockkrebs, Prostatakrebs, Lungenkrebs und so weiter. CE wurde erstmals 1987 zur Trennung und Bestimmung von Nukleosiden sowohl für Ribonukleoside als auch für Desoxyribonukleoside eingesetzt. Da Nukleoside unter experimentellen Bedingungen ungeladene Moleküle sind, ist die mizellare elektrokinetische Kapillarchromatographie (MEKC) der primäre Modus, der bei Nukleosidtrennungen eingesetzt wird. Studien zufolge sind einige Nukleosidspiegel in den Urinproben von Krebspatienten immer signifikanter als bei gesunden Menschen. Daher könnte eine Mustererkennungsmethode eingesetzt werden, um mehr Informationen über die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen zu erhalten.

2. DNA-Addukte, beschädigte DNA und 8-Hydroxydesoxyguanosin

Es wurde gezeigt, dass viele exogene und endogene Chemikalien DNA-Mutationen über die anfängliche kovalente Bindung elektrophiler oder radikalischer Zwischenprodukte an die DNA verursachen. Diese DNA-Adduktion kann dann zur strukturellen Veränderung einer Nukleinsäurekomponente führen. Werden solche Schäden nicht geheilt, entstehen irreversible Mutationen, die degenerative Erkrankungen wie Krebs auslösen. Die direkte Untersuchung krebserregender DNA-Addukte ist sehr effektiv.

Bei der Bestimmung der Karzinogenität muss die Methode präzise und zuverlässig für xenobiotische Chemikalien und die Untersuchung endogener Karzinogene sein. Laut klinischer Forschung können die Mengen und Identitäten von DNA-Addukten zur Beurteilung des Krebsrisikos herangezogen werden. Die Untersuchung von DNA-Addukten erfordert die Identifizierung von etwa einem Addukt von 106108 unveränderten Nukleobasen bei Menschen, die nichts Ungewöhnlichem ausgesetzt waren. Beschädigte DNA, insbesondere 8-Hydroxydesoxyguanosin, ist eine weitere Art essentieller DNA-Biomarker für Krebs (8-OhdG). Unter den verschiedenen Arten von DNA-Schäden gelten oxidative Schäden, die durch aktive Sauerstoffspezies wie H2O2 und HXNUMXOXNUMX verursacht werden, als einer der bedeutendsten Faktoren bei degenerativen Erkrankungen wie Krebs, Alterung, Herzerkrankungen und anderen mit dem Alter verbundenen Krankheiten. Die DNA-Analyse ist für die Krankheitsdiagnose und die Weiterentwicklung des Genomprojekts von entscheidender Bedeutung.

Abgesehen von Geschwindigkeit und Automatisierung bietet CE verschiedene Vorteile gegenüber der klassischen Gelelektrophorese (GE). Die DNA-Analyse ist für die Krankheitsdiagnose und die Weiterentwicklung von Genomprojekten von entscheidender Bedeutung.

Abgesehen von Geschwindigkeit und Automatisierung bietet CE mehrere Vorteile gegenüber der herkömmlichen Gelelektrophorese (GE). CE kann auch als hocheffizientes Analysetool zur Analyse spezifischer Urin-DNA-Komponenten verwendet werden, die die gleiche Funktion wie andere DNA-Komponenten-Biomarker für Krebs erfüllen. Es wird angenommen, dass 8-OhdG das größte Potenzial als krebserregende DNA-Mutation hat. Viele Studien haben gezeigt, dass die 8-OHdG-Konzentration im Urin bei Rauchern über einen Zeitraum von 50 Stunden um 24 % höher ist als bei Nichtrauchern. 8-OhdG wurde als Biomarker für einige Krebsarten gefunden, darunter Brustkrebs, Lungenkrebs und Leberkrebs. Da 8-OhdG im Urin ohne zusätzlichen Stoffwechsel ausgeschieden wird, gilt die Bestimmung von 8-OhdG im Urin als nichtinvasiver Ansatz. Zur Erkennung von Krebs. Dennoch beträgt die Konzentration von 8-OhdG im Urin typischerweise nur 110 nM.

Präklinische Beweise

In einer klinischen Analyse von neun Urinproben von gesunden Personen und zehn Urinproben von zehn Krebspatienten wurde festgestellt, dass die Konzentrationen von 8-OhdG im Urin bei gesunden Personen zwischen 6.34 und 21.33 nM schwankten, während sie zwischen 13.83 und 130.12 nM schwankten bei Krebspatienten. Die Ausscheidung von 8-OhdG war bei Krebspatienten viel höher als bei gesunden Menschen, was zeigt, dass der Ansatz praktikabel war. Es könnte zur routinemäßigen Bestimmung von 8-OhdG im Urin als Krebsbiomarker verwendet werden. CE wurde zusätzlich zur Bestimmung von Mutationen zur Trennung von DNA-Fragmenten aus Urinproben eingesetzt. Acrylamidgel-CE wurde beispielsweise zur Isolierung von Proben-DNA, zur Amplifikation einer Ziel-DNA-Sequenz und zur Analyse von Daten verwendet. Unterscheiden Sie zwischen mutierten und Wildtyp-DNA-Sequenzen. Kras-Sequenzen können zum Nachweis von Mutationen im p53-Gen sowie zur Entdeckung von Darm-, Blasen-, Bronchus- und Bauchspeicheldrüsenkrebs verwendet werden.

3. Proteine, Glykane und Glykoproteine

CE ist aufgrund seiner deutlichen Vorteile gegenüber herkömmlichen Proteintrenntechniken wie GE und HPLC der vielversprechendste Analyseansatz für Proteinstudien [28, 103111]. CE wurde zur Diagnose von Krankheiten wie Adenylosuccinase-Mangel, 5-Oxoprolinurie und Bence-Jones eingesetzt Proteinurie und nephrotisches Syndrom, und es wird immer beliebter für die Verwendung in regelmäßigen klinischen Analysen [14-17]

Basierend auf den folgenden Forschungsergebnissen bietet CE ein hohes Potenzial für den Einsatz in einem klinischen Labor zum Screening dieser Verbindungen und zur Bereitstellung diagnostischer Informationen.

3.1Paraproteine

Monoklonal Bestandteile (das Immunglobulinprodukt eines Klons von Plasmazellen) in Serum und Urin sind kritische Marker für Leukämie und urologische Malignome. CE kann monoklonale Immunglobulinmoleküle (Paraproteine) untersuchen, da diese Proteine ​​klein sind. Forscher haben versucht, diese Technik auf Urinproben anzuwenden. Allerdings sind dadurch Schwierigkeiten aufgetreten. Der Hauptgrund war, dass die Urinproben geringe Konzentrationen an monoklonalen Bestandteilen enthielten. Obwohl viele Labore Ultrafiltrationskonzentratoren verwendeten, um einen Konzentrationsfaktor von 10100 zu erreichen, war diese immer noch nicht empfindlich genug, um monoklonales IgA mit CE und IS-CE nachzuweisen. Die Autoren gehen jedoch davon aus, dass die Technik in Kürze erfolgreich für die Analyse von Urinproben entwickelt werden wird.

3.2 Sialinsäure und saures Glykoprotein

Krebszellen haben stärker sialylierte Glykane auf ihrer Oberfläche, und Berichte haben deutlich erhöhte Sialinsäurekonzentrationen bei Hirntumoren, Leukämie, Melanomen, bösartigen Pleuraergüssen, Hypopharynx- und Kehlkopfkarzinomen, Cholangiokarzinomen und Harnkrebserkrankungen der Lunge, der Eierstöcke, Endometrium, Gebärmutterhals, Prostata, Mund, Magen, Brust und Dickdarm.

Klinischer Beweis

Zahlreiche Studien haben einen signifikanten Zusammenhang zwischen den Sialinspiegeln in Tumoren festgestellt, der als prognostische und diagnostische Indikatoren für Krebs eingesetzt werden kann[19]. Weitere klinische Untersuchungen ergaben jedoch, dass der klinische Wert der Sialinsäurebestimmung für Patienten mit Harnkrebs-Screening aufgrund ihrer offensichtlichen Unspezifität für eine bestimmte Krankheit sowie anderer nichtpathologischer Faktoren eingeschränkt war. Alter, Schwangerschaft und Verhütungsmittel sind Beispiele für Risikofaktoren. Veränderungen des Sialinsäurespiegels können durch Medikamente oder Rauchen verursacht werden.

3.3 Krebs Kachexie Faktor

Kachexie, definiert als Hungern und Schwund von Körpergewebe wie Herz-, Atem- und Skelettmuskelgewebe, verringert die Überlebenschancen von Krebspatienten. Laut einer aktuellen Untersuchung wurde diese verstärkte Muskelproteolyse, die normalerweise mit dem Proteolyse-induzierenden Faktor (PIF) verbunden ist, als sulfatiertes Glykoprotein identifiziert. Dieses Glykoprotein könnte in isolierten Gastrocnemius-Muskelpräparaten zum Abbau von Muskelproteinen führen und den Gewichtsverlust in vivo beeinflussen. Daher wurde angenommen, dass es sich um ein Zeichen einer Krebskachexie handelt. Die gleichen Bestandteile wurden im Urin von Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs identifiziert, die versuchten, Gewicht zu verlieren; Der Kachexiefaktor wurde tatsächlich im Urin aller Patienten nachgewiesen, darunter auch bei einem im Frühstadium der Erkrankung. Genauso wurden die folgenden Techniken verwendet, um die Ergebnisse multidimensionaler CE-, MLC- und CEC-integrierter Instrumente zu erzielen.

4. Einige andere kleine Biomoleküle sind Krebsmarker

Neben den oben genannten Krebsbiomarkern können noch einige andere kleine Moleküle als Krebsindikatoren verwendet werden. Pteridine sind eine Klasse von Biomarkern, die nützlich sein könnten. Pteridinspiegel sind für die klinische Diagnose von entscheidender Bedeutung, da sie wesentliche Cofaktoren im Prozess des Zellstoffwechsels sind. Der Mensch scheidet sie mit dem Urin aus, wenn das Zellsystem durch bestimmte Krankheiten vergrößert ist.

Weitere Untersuchungen ergaben, dass die Pteridinkonzentrationen je nach Tumortyp und Entwicklungsstadium variierten. Jede Art von Pteridinveränderung zeigt ein bestimmtes Muster in der Tumorkonzentration, da verschiedene Pteridinverbindungen bei vielen tumorbedingten Erkrankungen zahlreiche Rollen spielen können.

Weitere Trends

Bedeutende Entwicklungen in diesem Bereich werden sich in Kürze auf die Beschleunigung, Verbesserung der Empfindlichkeit und des Auflösungsvermögens der CE-Analyse aufgrund der Komplexität von Urinproben und niedrigen Analytkonzentrationen konzentrieren. CE ist eine vielversprechende Technologie zur Trennung und Analyse mehrerer kürzlich entdeckter Krebsbiomarker, auch wenn ihre Anwendungsmöglichkeiten immer noch deutlich geringer sind als bei den herkömmlichen Methoden HPLC und GE. Die Anzahl der Bewerbungen wird zunehmen.

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Verwendung von Urin-Biomarkern zur Krebsvorsorge

Aufgrund seiner nichtinvasiven Art der Probenahme wird es in Zukunft eingesetzt. Eine weitere denkbare Entwicklung ist die Zusammenführung von Multi-Biomarkern. Die Weiterentwicklung genomischer und proteomischer Untersuchungen hat zu vielen Biomarker-Möglichkeiten für die Krebsfrüherkennung geführt. Dies wird es uns ermöglichen, „Fingerabdruck“-Muster zu erstellen, die bei der Betrachtung des komplexen Milieus bösartiger Erkrankungen wertvoll sind und so eine präzisere Diagnose durch gleichzeitige Multi-Biomarker-Bestimmung ermöglichen.

Fazit

Spezifische Biomarker erfüllen in biologischen Systemen unterschiedliche Aufgaben, weisen jedoch alle einzigartige Eigenschaften auf. Die Überwachung der Biomarkerkonzentrationen im Urin ist die bequemste Technik, um die klinische Bedeutung des Zustands eines Krebspatienten in regelmäßigen Abständen zu beurteilen und gleichzeitig die Tumorentstehung und einen Rückfall vorherzusagen. Zur Bestimmung verschiedener Biomarker wird CE eine hocheffiziente Analysetechnik mit großem Potenzial in der Biomarkerforschung sein, da sie die Vorteile hat, kleine Probenvolumina zu erfordern, eine hohe Empfindlichkeit und eine hervorragende Auflösung zu haben, wenig Abfall und Umweltverschmutzung zu verursachen und eine schnelle Analyse zu ermöglichen niedrige Kosten. Da die Geschichte dieses Ansatzes im Vergleich zu vielen anderen Analysetechniken sehr kurz ist, bleibt noch viel zu tun, bevor CE in Routinetests in verschiedenen Kliniklabors umfassend eingesetzt wird. Gleichzeitig werden andere alternative instrumentelle Verfahren wie GC, HPLC und LC-MS mit verschiedenen Detektionssystemen eingesetzt. UV, EC, MS und LIF werden weiterhin die Hauptarbeit sein. Pferde, die in Laboren für klinische Studien zur Biomarkeranalyse verwendet werden.

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Referenz:

1. Metts MC, Metts JC, Milito SJ, Thomas CR Jr. Blasenkrebs: eine Überprüfung von Diagnose und Management. J Natl Med Assoc. 2000 Jun;92(6):285-94. PMID: 10918764; PMC-ID: PMC2640522.