Ionen- und Wassertransporter wurden kürzlich in Krebszellen untersucht und verschiedene Formen von Transportern wurden bei Speiseröhrenkrebs entdeckt. Dieser Artikel soll eine gründliche Bewertung dessen liefern, was derzeit über die Expression und Funktion zellulärer physiologischer Variablen bei Speiseröhrenkrebs bekannt ist. Zu den Ionentransportern gehören spannungsgesteuerte K+-Kanäle, Cl--Transporter und Ca2+-Transporter. Es wurde die Darstellung transienter Rezeptorpotentialkanäle in Speiseröhrenkrebszellen und -geweben sowie deren Fähigkeit, das Fortschreiten des Krebses zu kontrollieren, entdeckt. Aquaporin 3 und Aquaporin 5 sind Wasserkanäle, die eine entscheidende Rolle beim Fortschreiten des Speiseröhrenkrebses spielen.

Kontrollen des intrazellulären pH-Werts, wie Anionenaustauscher, Natriumhydrogenaustauscher, vakuoläre H+-ATPasen und Carboanhydrasen, umfassten auch die zelluläre Behandlung von Speiseröhrenkrebs. Ihr pharmakologischer Eingriff und die Gen-Stummschaltung induzierten die Tumorentstehung, was ihr Potenzial für therapeutische Zwecke bei Speiseröhrenkrebs unter Beweis stellte.

Ein tieferes Verständnis der molekularen Mechanismen könnte zur Entdeckung dieser zellulären physiologischen Verfahren als einzigartige Therapiemethode für Speiseröhrenkrebs führen.

EINFÜHRUNG

Speiseröhrenkrebs ist eine äußerst aggressive Neoplasie, die einen erheblichen Anteil der weltweiten krebsbedingten Todesfälle ausmacht. Die Prognose des Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus (ESCC) hat sich in letzter Zeit durch chirurgische Eingriffe, adjuvante Therapie und Chemotherapie verbessertStrahlentherapieund perioperatives Management. Selbst bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung kommt es jedoch häufig zu Rezidiven, und ihre Prognose bleibt unzureichend. Um die Ausführung von repetitivem oder metastasiertem Speiseröhrenkrebs zu verbessern, ist es wichtig, die molekularen Mechanismen zu verstehen, die die Tumorentstehung und das Fortschreiten der Krankheit steuern.

In den letzten zehn Jahren haben viele Berichte gezeigt, dass Ionen- und Wassertransporter eine wesentliche Rolle bei grundlegenden Zellfunktionen spielen. Bei verschiedenen Erkrankungen des Menschen wurde über eine Anpassung des Prozesses dieser Transporter berichtet. Kürzlich wurden die Teile von Ionen- und Wassertransportern in Krebszellen untersucht und verschiedene Arten von Transportern bei Magen-Darm-Krebserkrankungen beobachtet.

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Ionenkanäle und Transporter bei Speiseröhrenkrebs

Bestimmte Subtypen von K+-Kanälen werden in menschlichen Speiseröhrenkrebszellen nachgewiesen und sind in neueren Forschungen mit der Prognose verbunden. Bei Speiseröhrenkrebs wurde eine veränderte Expression vieler spannungsgesteuerter K+-Kanäle (Kv) festgestellt. Das prototypische Mitglied der Ether-a-Go-Go-Familie von Kv ist Eag1 (Kv10.1). Eines der Elemente der verschobenen Gleichrichter-K+-Ströme wird durch das menschliche Ether-a-go-go-bezogene Gen (HERG) kodiert. Eine Überexpression von hERG1 wurde bei reseziertem ESCC beobachtet und mit einer schlechten Prognose nach der Operation in Verbindung gebracht. Den Ergebnissen bestimmter Untersuchungen zufolge wird hERG1 bereits in einem frühen Stadium des Fortschreitens des Speiseröhrenkrebses bis zur Dysplasie exprimiert.

Es gibt auch Hinweise darauf, dass Cl--Transporter eine Rolle bei Speiseröhrenkrebs spielen. Es wurde berichtet, dass die Expression von Na+/K+/2Cl- Cotransporter 1 (NKCC1) mit dem Grad der histologischen Differenzierung bei ESCC zusammenhängt. Furosemid, ein NKCC1-Inhibitor, hemmte die Proliferation von ESCC-Zellen durch Störung des G2/M-Kontrollpunkts, da NKCC einer der bedeutenden Transporter ist, der [Cl- I über die Cl--Absorption in das intrazelluläre Kompartiment kontrolliert, Furosemid senkt [Cl-] i.

Die Rolle des K+-Cl-Cotransporters 3 (KCC3) bei der Regulierung der Zellinvasion sowie die klinisch-pathologische Bedeutung seiner Expression bei ESCC wurden ebenfalls untersucht. Die KCC3-Expression an der invasiven Front des ESCC war mit einer geringeren Überlebensrate verbunden als bei denen ohne sie, und eine multivariate Analyse ergab, dass es sich um einen der wichtigsten unabhängigen Prognosefaktoren handelte. Darüber hinaus reduzierte der siRNA-vermittelte Abbau von KCC3 die Zellmigration und -invasion in menschlichen ESCC-Zelllinien.

Ca2+-Kanäle, die die intrazelluläre Ca2+-Konzentration ([Ca2+]i) regulieren, spielen auch eine wesentliche Rolle beim Krebswachstum.

Wasserkanäle bei Speiseröhrenkrebs

Unter physiologischen und pathologischen Bedingungen sind Aquaporine (AQPs), Transmembranproteine, die den Wassertransport ermöglichen, von entscheidender Bedeutung für das Zellvolumenmanagement und den Elektrolythaushalt. Beim Menschen wurden bisher 13 AQP-Subtypen und ihre entscheidenden Rollen identifiziert. Eine Studie am ESCC ergab, dass AQP3 in Tumorregionen des menschlichen ESCC überexprimiert wird und möglicherweise eine Schlüsselrolle beim Zellwachstum spielt.

In ESCC-Zellen verringerte die siRNA-Unterdrückung von AQP5 die Zellproliferation und das Fortschreiten durch die G1-S-Phase und verursachte Apoptose. Obwohl die Expressionsmuster der AQP5- und p21-Proteine ​​stark unterschiedlich waren, folgte die Expression des AQP5- und CCND1-Proteins im ESCC-Gewebe einem ähnlichen Muster. Laut immunhistochemischer Markierung ist die AQP5-Expression mit der Tumorgröße, dem histologischen Typ und dem Tumorrezidiv bei ESCC-Patienten verknüpft.

pH-Regulatoren bei Speiseröhrenkrebs

Anionenaustauscherproteine ​​(AE) tragen zur Kontrolle des intrazellulären pH-Werts bei, indem sie den elektroneutralen Ersatz von Cl- durch HCO3 erleichtern – über die Plasmamembran von Säugetierzellen hinaus. Einer Studie zufolge wird die durch Säure verstärkte MAPK-vermittelte Proliferation in Barrett-Ösophagus-Adenokarzinomzellen durch intrazelluläre Ansäuerung über AE ausgelöst.

Der Natrium-Wasserstoff-Austauscher (NHE) trägt zur intrazellulären pH-Regulierung bei, indem er einen paarweisen Gegentransport eines H+-Ionenaustauschs gegen ein Na+-Ion vermittelt. Es wurde gezeigt, dass NHE1 in Geweben von Adenokarzinomen der Speiseröhre signifikant exprimiert wird, und wenn es in Speiseröhrenkrebszellen ausgeschaltet wird, verringert sich die Lebensfähigkeit und die Apoptose wird gefördert. Die besondere Protonenpumpe der Zelle, die vakuolären H+-ATPasen (V-ATPasen), ist für die Aufrechterhaltung des internen pH-Werts von entscheidender Bedeutung.

Die Carboanhydrasen (CAs) klassifizieren Zinkmetalloenzyme, die bei verschiedenen physiologischen Prozessen zur pH-Regulierung beitragen.

Bei Säugetieren wurden 15 aktive Isoformen von CAs entdeckt, von denen 12 katalytisch aktiv sind. Die CA IX-Expression bei Speiseröhrenkrebs ist mit einer schlechten Prognose und einem malignen Phänotyp bei Adenokarzinomen und Plattenepithelkarzinomen (SCC) verbunden.

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Regulierung der Osmolalität

Einige frühere Studien haben die zytozide Wirkung von hypotonem Druck auf Krebszellen und die Möglichkeit einer Peritonealspülung mit destilliertem Wasser (DW) während einer Operation gezeigt. In letzter Zeit wurden Veränderungen in der Zellmorphologie analysiert und das Volumen von Speiseröhrenkrebszellen, die hypotonem Stress ausgesetzt sind, mithilfe mehrerer neuartiger Methoden und Geräte analysiert. Videoaufzeichnungen der Hochgeschwindigkeits-Digitalkamera haben bestätigt, dass hypotoner Stress mit DW zu einer Zellschwellung mit anschließendem Zellbruch führt, und Messungen der Zellvolumenunterschiede mit einem hochauflösenden Durchflusszytometer zeigen, dass bei schwerer Hypotonie mit DW zerbrochene Fragmente von Speiseröhrenkrebszellen entstehen drinnen 5 Min.

Zusätzlich behandelten wir Speiseröhrenkrebszellen mit einem Cl-Kanal-Blocker, 5-Nitro-2-3-Phenyl-Propyl-Amino-Benzoesäure (NPPB), der die zytozide Wirkung verbessert, indem er das Zellvolumen während des hypotonischen Stresses durch die Hemmung erhöht der regulatorischen Volumenreduktion (RVD). Nach einer durch Hypotonie verursachten Zellentzündung kommt es zu RVD, indem Ionenkanäle und Transporter in Gang gesetzt werden, die einen Ausfluss von K+, Cl- und H2O erzeugen, was zu einer Zellschrumpfung führt. In den TE5-, TE9- und KYSE170-Zellen erhöht die Therapie mit NPPB das Zellvolumen durch Unterdrückung der RVD und Verbesserung der zytoziden Wirkung der hypotonischen Lösungen. Ähnliche Phänomene wurden auch bei Magenkrebszellen, Darmkrebszellen und Bauchspeicheldrüsenkrebszellen nachgewiesen.

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Referenz:

1. Sheikh M, Roshandel G, McCormack V, Malekzadeh R. Aktueller Status und Zukunftsaussichten für Speiseröhrenkrebs. Krebserkrankungen (Basel). 2023;26(15):3. doi: 10.3390 / Krebs15030765. PMID: 36765722; PMC-ID: PMC9913274.
2. Zhang Y, Zhang Y, Peng L, Zhang L. Forschungsfortschritte bei den Vorhersagefaktoren und Bewältigungsstrategien für das postoperative Wiederauftreten von Speiseröhrenkrebs. Zellen. 2022. Dezember 28;12(1):114. doi: 10.3390/Zellen12010114. PMID: 36611908; PMC-ID: PMC9818463.