Überblick:

Bevor bei einer Patientin Eierstockkrebs diagnostiziert wird, ist die Krankheit im Allgemeinen dramatisch fortgeschritten. Nur etwa ein Viertel der Eierstocktumoren werden entdeckt, bevor sie sich über die Eierstöcke hinaus ausbreiten. Es sind keine Screening-Tests erkennbar, die die Früherkennung und die Ergebnisse von Eierstockkrebs bei Frauen verbessern könnten. Es sollte Symptome wie Blähungen, Verstopfung und Blähungen bei Frauen untersuchen.

Frauen, bei denen in der Familie Brust- oder Eierstockkrebs aufgetreten ist, haben ein höheres Risiko, an Eierstockkrebs zu erkranken, als Frauen, bei denen dies nicht der Fall ist. Im Jahr 21,750 wurde in den Vereinigten Staaten bei etwa 2020 Frauen Eierstockkrebs diagnostiziert, was zu 13,940 Todesfällen führte.

Immuntherapie:

Im letzten Jahrzehnt gab es erhebliche Fortschritte beim Einsatz verschiedener neuartiger immuntherapeutischer Strategien bei der Therapie mehrerer Krebsarten. Leider gibt es trotz erheblicher Bemühungen in diesem therapeutischen Bereich bislang keine Hinweise auf einen klinischen Wert bei Eierstockkrebs. Provokative Forschung zu impfstoffbasierten Therapeutika und frühe Wirksamkeitssignale für Checkpoint-Inhibitoren versprechen eine Veränderung in nicht allzu ferner Zukunft. (Tran et al., 2015)

Das jahrzehntelange Bestreben, das Immunsystem eines einzelnen Krebspatienten zu beeinflussen, wird endlich von der Theorie zur Realität. Nur ein kleiner Prozentsatz der Patienten sah den signifikanten langfristigen therapeutischen Nutzen. Andererseits wurde dokumentiert, dass viele Reaktionen bis zu 30 Jahre anhalten.

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In jüngster Zeit hat die erneute Fokussierung auf die Hemmung des Immun-Checkpoints erneut großes Interesse an einer Reihe von Möglichkeiten geweckt, das Immunsystem des Patienten zu steuern, um Krebs auszurotten oder zumindest seine klinischen Manifestationen über längere Zeiträume einzuschränken. Diese klinischen Initiativen machen in verschiedenen Regionen bemerkenswerte Fortschritte, einschließlich bösartiger Erkrankungen des Dickdarms und der Lunge, die bisher nicht als Ziele der Immunmodulation galten. (Schadendorf et al., 2015) (Brahmer et al., 2012) (Oh et al., 2015)

Schließlich wird deutlich, dass unser Verständnis der besten Möglichkeiten zur Manipulation des Immunsystems, sei es durch immunreaktive T-Zell-Infusionen, Impftechniken oder immunblockierende Medikamente, noch in den Kinderschuhen steckt. Betrachten Sie aktuelle Daten, die zeigen, dass der größte Nutzen immunblockierender Behandlungen tendenziell bei bösartigen Erkrankungen mit der höchsten Anzahl diskreter Mutationen innerhalb des Tumors auftritt. (Ansell et al., 2015)

Eierstockkrebs ist aus verschiedenen Gründen ein guter Kandidat für eine immunmodulatorische Behandlung. Zunächst einmal hat eine Malignität nur geringe Auswirkungen auf immunregulierende Zellen im Knochenmark oder anderen Teilen des Körpers. Zweitens kann eine typische zytotoxische Therapie bei Eierstockkrebs zwar die Anzahl der immunregulatorischen Zellen verringern, die Auswirkungen sind jedoch in der Regel gering und von kurzer Dauer. Darüber hinaus ist es für Patientinnen mit Eierstockkrebs bis in die späte natürliche Verlaufsphase hinein normal, dass sie einen guten Leistungszustand haben und sich gut ernähren.

Darüber hinaus spricht die Mehrheit der Patientinnen mit Eierstockkrebs (auch solche im Stadium 4) zunächst auf zytotoxische Behandlungen an und es ist damit zu rechnen, dass sie „mehrere Monate“ bis „viele Jahre“ ohne aktive Behandlung auskommen. Dieser Zeitraum würde wahrscheinlich für die erforderliche „Aktivierung“ der Immunabwehrsysteme ausreichen, sei es durch eine erfolgreiche Impfmethode oder eine andere Art der immunologischen Modulation.

Präklinische Beweise:

Die theoretische Möglichkeit mehrerer immuntherapeutischer Ansätze bei der Behandlung von Eierstockkrebs, einschließlich Impfungen und immunzellbasierten Infusionen, wurde durch zahlreiche präklinische Beweise gestützt. (Tse et al., 2014) (Chester et al., 2015)

Die faszinierendsten präklinischen Daten in diesem Bereich wurden vor mehr als einem Jahrzehnt von einer Forschergruppe veröffentlicht, die herausfand, dass Eierstockkrebspatientinnen mit CD3+-T-Zellen in ihren Tumoren (54 Prozent der Proben) ein 5-Jahres-Gesamtüberleben (OS) hatten. von 38 Prozent, verglichen mit nur 4.5 Prozent in der Bevölkerung ohne Anzeichen von T-Zellen. 13 Das Fehlen intratumoraler T-Zellen war den Forschern zufolge auch mit einem höheren VEGF-Spiegel verbunden, einem bekannten wachstumsstimulierenden Faktor für Eierstockkrebs (De Felice et al., 2015).

Bei der Immuntherapie handelt es sich um eine Behandlung, die das Immunsystem einer Person stärkt, um Krebszellen loszuwerden. Immun-Checkpoint-Inhibitoren haben einen Paradigmenwechsel in der Krebsbehandlung herbeigeführt, der alles von Krebsimpfungen bis hin zu adoptiven Immunzelltherapien umfasst. Melanom, nichtkleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC), Nierenzellkarzinome (RCC), Blasenkrebs und klassisches Hodgkin-Lymphom gehören zu den Tumoren, für die die FDA diese Behandlungen zugelassen hat. Der Nachweis einer vollständigen und langanhaltenden Tumorremission bei Krebsarten, die häufig auf eine Chemotherapie nicht ansprechen, hat das Interesse an dieser Methode geweckt.

Der T-Zell-vermittelte Krebszelltod erfordert die Produktion von Effektor-T-Zellen (Teff) über einen mehrstufigen Prozess, der Antigenpräsentation, Priming und Aktivierung, T-Zell-Transport und -Infiltration in den Tumor, Erkennung von Krebszellen und Krebs umfasst Zellvernichtung. Diese T-Zell-Antwort wird durch verschiedene Rezeptoren vermittelt, die zu Entzündungen oder Autoimmunerkrankungen führen. Sowohl T-Effektorzellen als auch T-Suppressorzellen spielen eine wichtige Rolle bei der Proliferation von Krebszellen. (Chen & Mellman, 2013)

Immun-Checkpoints wie das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Protein 4 (CTLA-4) und das programmierte Zelltodprotein 1 (PD-1) spielen eine entscheidende Rolle, die zur antineoplastischen Immunität führt. Negative Regulatoren wie diese Rezeptoren dämpfen die normale T-Zell-Aktivierung, um eine pathogene Überaktivierung zu verhindern. Dadurch erhöht sich die Anti-Tumor-Reaktion und die Aktivität der T-Zellen nimmt zu. CTLA-4 und PD-1 funktionieren an unterschiedlichen Stellen an unterschiedlichen Orten.

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Der CTLA-4-Immuncheckpoint steuert die Vorbereitung und Aktivierung von T-Zellen. Wenn der Checkpoint gehemmt wird, dehnen sich autoreaktive T-Zellen, darunter auch tumorspezifische T-Zellen, abnormal aus. Anti-CTLA-Hemmer wurden mit schweren immunbedingten Nebenwirkungen in Verbindung gebracht.

PD-1 ist ein Zelloberflächenrezeptor, der Antigen-erfahrene Effektor-T-Zellen reguliert und während der normalen T-Zell-Aktivierung erhöht wird. Wenn PD-1 mit einem seiner beiden bekannten Liganden, PD-L1 oder PD-L2, interagiert, werden die T-Zell-Signalübertragung und die Zytokinproduktion gehemmt und die Anzahl der Effektor-T-Zellen wird aufgrund der begrenzten T-Zell-Proliferation und der erhöhten Apoptose-Anfälligkeit verringert . (Taube et al., 2012)(Green et al., 2010) (Atefi et al., 2014)

Studien zu Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei Eierstockkrebs:

Es wurden mehrere Anti-PD-1-, PD-L1- und CTLA-4-Antikörper entwickelt und bei Patientinnen mit Eierstockkrebs untersucht.

Nivolumab:

Nivolumab ist ein von der FDA zugelassener, vollständig humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper, der bei der Behandlung von Melanomen, NSCLC, Nierenzellkarzinomen und Hodgkin-Lymphom auf den PD-1-Rezeptor abzielt. In dieser Studie wurden 20 Patientinnen mit platinresistentem Eierstockkrebs in zwei Gruppen eingeteilt und erhielten alle zwei Wochen Nivolumab in einer Dosis von 1 oder 3 mg/kg bis zur Progression oder bis zu 48 Wochen. Das primäre Ziel bestand darin, die beste Gesamtreaktion zu erzielen. Acht Patienten (20 %) hatten unerwünschte Ereignisse 3. oder 4. Grades und zwei hatten schwere unerwünschte Ereignisse. Die höchste Gesamtrücklaufquote lag bei 15 %.

Bei zwei Patienten in jeder Dosisgruppe kam es zu einer längeren Krankheitskontrolle, wobei zwei Patienten in der 3-mg/kg-Kohorte eine vollständige dauerhafte Reaktion (CR) erreichten. Während die Ansprechrate mit der Chemotherapie bei platinresistentem Krebs übereinstimmte, waren die lang anhaltenden Reaktionen bei dieser Krankheit ungewöhnlich und ein Grund zum Feiern, insbesondere in einer weitgehend vorbehandelten Population. Die Expression von PD-L1 hatte keinen signifikanten Zusammenhang mit einer objektiven Reaktion. Vierzehn von sechzehn Patienten mit hoher PD-L1-Expression reagierten nicht, während einer von vier Patienten mit niedriger PD-L2015-Expression reagierte (Hamanishi et al., XNUMX).

Pembrolizumab:

Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Anti-PD-1-IgG4-Antikörper, der von der FDA zur Behandlung von Melanomen und nichtkleinzelligem Lungenkrebs zugelassen wurde. Es wurde eine nicht randomisierte Multikohorten-Phase-Ib-Studie mit Pembrolizumab als Einzelwirkstoff bei Patientinnen mit Eierstockkrebs durchgeführt (KEYNOTE-028, NCT02054806) [26]. Für die Eignung waren sowohl die PD-L1-Expression in 1 % der Tumornester als auch die PD-L1-Expression im Stroma erforderlich. Pembrolizumab 10 mg/kg wurde bis zu 2 Jahre lang alle zwei Wochen verabreicht, oder bis eine Progression oder schwere Nebenwirkungen beobachtet wurden. Insgesamt wurden 11.5 Patienten behandelt. Die Gesamtansprechrate betrug 23 Prozent, einschließlich einer vollständigen Remission (CR), zwei teilweisen Remissionen (PR) und 8 Prozent einer stabilen Erkrankung (SD). Es gab einige langanhaltende Reaktionen mit einer durchschnittlichen Reaktionszeit von 10.3 Wochen. Gemäß den RECIST-Standards betrug die objektive Rücklaufquote (ORR) 95 Prozent [2.9-Prozent-Konfidenzintervall (KI) 34.2 bis 10 Prozent]. Die Dosis von 3 mg/kg ist höher als die von der FDA zugelassene Dosis für inoperables oder metastasiertes Melanom (2018 mg/kg), ist aber mit der Dosis vergleichbar, die für die adjuvante Behandlung von Melanomen verwendet wird. (Bellone et al., XNUMX)

Durvalumab:

Durvalumab ist ein Fc-optimierter monoklonaler IgG1-Anti-PD-L1-Antikörper, den die FDA kürzlich als bahnbrechende Therapie für PD-L1-positiven Urothelblasenkrebs bezeichnet hat. In einer laufenden Phase-I/II-Studie zu Durvalumab (NCT02484404) in Kombination mit entweder dem PARP-Inhibitor Olaparib oder dem VEGFR Inhibitor Cediranib gab es bei 6 auswertbaren Patientinnen mit Eierstockkrebs, die mit Durvalumab und Olaparib behandelt wurden, eine PR von mehr als 9 Monaten Dauer und bei 6 auswertbaren Patientinnen mit Eierstockkrebs, die mit Durvalumab und Cediranib behandelt wurden, eine PR von mehr als 5 Monaten Dauer. (Lee et al., 2016)

Avelumab:

Avelumab ist ein vollständig humanisierter Anti-PD-L1IgG1-Antikörper, der die Interaktion zwischen PD-1 und PD-L2 nicht stört. Einhundertvierundzwanzig Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem Eierstockkrebs (Progression innerhalb von sechs Monaten oder nach der Zweit-/Drittlinienbehandlung) wurden alle zwei Wochen mit 2 mg/kg behandelt, bis es zu einer Progression oder inakzeptabler Toxizität in einer Phase Ib kam. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 3 Wochen. Bei 10 Prozent der Patienten kam es zu unerwünschten Ereignissen vom Grad 12/6.4, während 3 Prozent der Patienten die Einnahme ihrer Medikamente aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abbrachen.(Phase-II-Studie von Ipilimumab Monotherapie bei rezidivierendem platinempfindlichem Eierstockkrebs – Volltextansicht – ClinicalTrials.Gov, nd)

Andere Kontrollpunkte:

Atezolizumab ist ein von der FDA zugelassener Fc-entwickelter, humanisierter, nicht glykosylierter monoklonaler IgG1-Kappa-Antikörper, der auf PD-L1 abzielt. Tremelimumab ist ein vollständig humanisierter CTLA-4-Antikörper. Bisher liegen keine Studien zu Ergebnissen für Patientinnen mit Eierstockkrebs vor, die Atezolizumab oder Tremelimumab erhielten. (Ansell et al., 2015)

Zukünftige Chancen;

Prädiktive Biomarker wurden identifiziert. Biomarker, die das Ansprechen auf eine Therapie vorhersagen, ein frühes Wirksamkeitssignal liefern und vor dem Auftreten von Nebenwirkungen warnen können, sind allesamt wichtige Anforderungen in diesem Sektor. Die vielversprechendsten Studien konzentrierten sich auf die Vorhersage des Ansprechens auf die PD-1/L1-Behandlung. Das oben beschriebene Kategorisierungsschema wurde entwickelt, um Untergruppen von Melanompatienten zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten auf die Behandlung ansprechen würden (Tabelle 1), basierend auf Hinweisen in Melanomstudien, dass die Tumor-PD-L1-Expression, die TIL-Dichte und der Anteil davon T-Zellen, die PD-1 oder PD-L1 exprimierten, waren mit einer Reaktion verbunden. (Taube et al., 2012)(Teng et al., 2015)

PD-L1-Ausdruck wurde in mehreren Studien mit therapeutischen Anti-PD-1/L1-Antikörpern bei mehreren Tumortypen, einschließlich Melanomen und NSCLC, mit einer höheren Chance auf einen Nutzen in Verbindung gebracht [8, 32, 3840]. Wenn mindestens 5 % der Tumorzellen eine PD-L1-Färbung auf der Zelloberfläche zeigten, wurde der Tumor in diesen Studien als PD-L1-positiv eingestuft. Ursprünglich gingen Wissenschaftler davon aus, dass PD-L1-negative Krebsarten nicht reagierten [32, 38], doch spätere Studien an verschiedenen Tumortypen zeigten objektive Reaktionen bei bis zu 20 % der PD-L1-negativen Tumoren [39, 41, 42]. Im Vergleich dazu zeigten nur zwei von 16 Patienten mit greifbarer PD-L1-Expression in der Phase-2-Nivolumab-Studie bei Eierstockkrebspatientinnen eine Antwort. (Taube et al., 2014)

In ähnlicher Weise ergab die Avelumab-Studie, dass eine von 1 Patientinnen mit einem PD-L17-negativen Tumor trotz eines Färbegrenzwertes von 1 % der Tumorzellen bei Eierstockkrebs eine objektive Reaktion aufwies [1]. Daher ist unklar, ob PD-L28 als zuverlässiger Biomarker für die Anti-PD-1/L1-Therapie eingesetzt werden kann. Andererseits scheint die PD-L1-Expression die therapeutische Reaktion gegen CTLA-1 nicht zu beeinflussen. In einer Studie mit zuvor unbehandelten Melanompatienten hatte der PD-L4-Status keinen Einfluss auf das mittlere PFS (mPFS) als Reaktion auf Ipilimumab (PD-L1 positiv 1 Monate, 3.9 % KI 95 bis 2.8 Monate gegenüber PD-L4.2 negativ 1 Monate, 2.8). Prozent CI 95 bis 2.8 Monate), aber der PD-L3.1-Status beeinflusste das Ansprechen auf Nivolumab. (Hamanishi et al., 1), (Disis et al., 2015)

Nebenwirkungen:

Ermüden, Husten, Übelkeit, Juckreiz, Hautausschlag, Appetitlosigkeit, Verstopfung, Gelenkschmerzen und Durchfall sind einige Nebenwirkungen von Medikamenten:

Andere, schwerwiegendere Nebenwirkungen treten in einem viel geringeren Prozentsatz der Fälle auf.

Infusionsreaktionen: Während der Einnahme dieser Medikamente kann es bei manchen Personen zu einer Infusionsreaktion kommen. Fieber, Schüttelfrost, gerötete Wangen, Hautausschlag, juckende Haut, Schwindel, pfeifende Atmung und Atembeschwerden sind Symptome dieser Erkrankung, die einer allergischen Reaktion ähnelt. Wenn bei Ihnen während der Einnahme dieser Medikamente eines dieser Symptome auftritt, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal.

Autoimmunreaktionen: Diese Medikamente funktionieren, indem sie einen der Abwehrmechanismen des körpereigenen Immunsystems eliminieren. Wenn das Immunsystem andere Teile des Körpers angreift, können schwere oder sogar lebensbedrohliche Probleme in der Lunge, dem Darm, der Leber, den hormonproduzierenden Drüsen, den Nieren oder anderen Organen auftreten.

Es ist wichtig, Ihren Arzt zu benachrichtigen, sobald Sie neue Nebenwirkungen bemerken. Wenn erhebliche Nebenwirkungen auftreten, wird Ihre Therapie möglicherweise abgebrochen und Ihnen werden möglicherweise hohe Dosen Kortikosteroide verabreicht, die zur Unterdrückung Ihres Immunsystems beitragen. (De Felice et al., 2015)

Fazit:

Immun-Checkpoint-Inhibitoren haben ein wachsendes Interesse an der Immunonkologie ausgelöst. Während es erhebliche Hinweise darauf gibt, dass das Immunmilieu die Ergebnisse bei Eierstockkrebs beeinflusst, deuten erste Ergebnisse aus klinischen Studien mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren darauf hin, dass die Tumorreaktion begrenzt ist. Es sind Strategien zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse und zur Verringerung der immunbedingten Toxizität erforderlich, und sie werden mit ziemlicher Sicherheit maßgeschneiderte Methoden erfordern. Die Verbindung zwischen Krebs und Immunsystem kann auf verschiedene Weise fehlschlagen, was zu einer unzureichenden Antitumoraktivität führen kann.

Die Entwicklung von Biomarkern zur Erkennung, welche Medikamente bei bestimmten Tumoren wirksam sind, die sogenannte „personalisierte Immuntherapie“, ist für ein besseres Verständnis dieser Bereiche von entscheidender Bedeutung. Einige haben vorgeschlagen, den Begriff „Krebsimmunogramm“ zu verwenden, um die Wechselwirkungen zwischen dem Tumor und dem Immunsystem bei Einzelpersonen zu charakterisieren [91]. Um diese Methoden an Patientinnen mit Eierstockkrebs anzupassen, sind klinische Studien erforderlich, die sich an Biomarkern orientieren. Wir glauben, dass die Tumorgenomprofilierung mit der Immunprofilierung kombiniert werden muss, um ein vollständiges Bild des Tumors eines Patienten zu erhalten und eine bessere Behandlungsauswahl und -sequenzierung zu ermöglichen. ((PDF) Die Rolle der Immun-Checkpoint-Hemmung bei der Behandlung von Eierstockkrebs, nd)

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Referenz:

1. De Felice F, Marchetti C, Palaia I, Musio D, Muzii L, Tombolini V, Panici PB. Immuntherapie von Eierstockkrebs: Die Rolle von Checkpoint-Inhibitoren. J Immunol Res. 2015;2015:191832. doi: 10.1155/2015/191832. Epub 2015. Juli 7. PMID: 26236750; PMCID: PMC4508475.
2. Doo DW, Norian LA, Arend RC. Checkpoint-Inhibitoren bei Eierstockkrebs: Eine Überprüfung der präklinischen Daten. Gynecol Oncol Rep. 2019 18. Juni;29:48-54. doi: 10.1016/j.gore.2019.06.003. PMID: 31312712; PMC-ID: PMC6609798.