Die weltweit zehnthäufigste bösartige Erkrankung ist Bauchspeicheldrüsenkrebs. Der am häufigsten im exokrinen Pankreaskomposit nachgewiesene Pankreaskrebs ist das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC). In Entwicklungsländern wird es häufig diagnostiziert und ist bei Männern häufiger als bei Frauen[10]. Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs haben nach fünf Jahren eine Überlebensrate von etwa 1 Prozent, was hauptsächlich auf die Schwierigkeiten bei der Erkennung von Bauchspeicheldrüsenkrebs im Frühstadium zurückzuführen ist[1][1][2]. Weltweit wird jedes Jahr etwa 3 neue Fälle von Bauchspeicheldrüsenkrebs diagnostiziert[280,000]. Risikofaktoren sind am häufigsten. Rauchen, Diabetes, hereditäre Pankreatitis, multiples endokrines Neoplasie-Syndrom Typ 1, hereditäre Nichtpolyposis des Dickdarmkrebses, Hippel-Lindau-Syndrom, Teleangiektasien und familiäre atypische Multiple-Mole-Melanom-Syndrome (FAM) werden am häufigsten mit der Entwicklung von Bauchspeicheldrüsenkrebs in Verbindung gebracht[1] .

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Eine frühzeitige Diagnose von Bauchspeicheldrüsenkrebs erhöht die Chance auf ein besseres Ergebnis, ebenso wie bei zahlreichen anderen bösartigen Erkrankungen. Bauchspeicheldrüsenkrebs ist kompliziert zu erkennen und zu diagnostizieren, da er keine besonderen erkennbaren Symptome zeigt und sich hinter größeren Bauchorganen versteckt[5].

Neue Hoffnungen für eine Verbesserung der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs sind mit genetischen Tests von microRNA (miRNA)-Expressionsänderungen verbunden, die darauf abzielen, die Pathogenese sowie diagnostische und therapeutische Möglichkeiten besser zu verstehen[6]. Eine Vielzahl von Daten hat gezeigt, dass microRNAs in Serum und Krebsgewebe fehlerhaft exprimiert werden und onkogene oder tumorsupprimierende Aktivitäten verursachen[6].

miRNA

Nichtkodierende RNAs, die die Genexpression durch mRNA-Abbau oder -Hemmung steuern, sind eine Unterfamilie der microRNAs [7].

miRNAs gehören zu einem zellulären regulatorischen Netzwerk, das zahlreiche biologisch wesentliche Aktivitäten reguliert, darunter Zellwachstum, Proliferation, Unterscheidung, Entwicklung und Apoptose[1]. Es fungiert als Tumorsuppressor oder Onkogene, miRNAs funktionieren[1].

Darüber hinaus sind miRNAs potenzielle Indikatoren für die Diagnose und Prognose menschlicher Krankheiten, einschließlich Bauchspeicheldrüsenkrebs[1]. Sie sind stabiler als Protein und kommen in den meisten biologischen Flüssigkeiten vor (z. B. Blut, Fruchtwasser, Muttermilch, Bronchialspülung, Gehirnflüssigkeit (CSF), Kolostrum, Peritonealflüssigkeit, Pleuraflüssigkeit, Speichel und Urin)[1]. Die Identifizierung von Biomarkern in organischen Flüssigkeiten ist besonders interessant, da sie einen schnellen, nicht-invasiven und sehr kostengünstigen Ansatz zur Erkennung und Diagnose von Krankheiten bietet[1]. Für die Frühdiagnose, Therapie und Prognose von Bauchspeicheldrüsenkrebs wäre es hilfreich, ein bestimmtes miRNA-Profil in Körperflüssigkeiten zu identifizieren[1]. Es wurde festgestellt, dass verschiedene miRNAs eine wesentliche Rolle bei der Regulierung von Bauchspeicheldrüsenkrebs spielen, indem sie Wachstum, Entwicklung, Invasion, Metastasierung und Behandlungsresistenz beeinflussen[1].

Onkogene und Gene, die Tumore unterdrücken, werden normalerweise auf das optimale Gleichgewicht zwischen Aktivierung und Hemmung reguliert[7]. Wenn eine bestimmte miRNA herunterreguliert wird, fördert dies die Onkogenaktivität, eine Tumorsuppressor-miRNA[7]. Wenn andererseits oncomiR hochreguliert wird, wird das Zieltumor-Suppressor-Gen weiterhin gehemmt[7]. Das Ergebnis ist ein Mangel an Kontrolle über die einzelnen Wege der Tumorentwicklung[7]. Eine Deregulierung führt bei allen miRNA-Typen zum Tumorwachstum[7].

ABERRANT miRNA EXNEARSIONSMUSTER BEI PANkreaskrebs

Die Muster der miRNA-Expression unterscheiden sich erheblich Krebsarten; Daher könnten miRNA-Expressionsmuster als potenzielle nicht-invasive diagnostische Indikatoren genutzt werden[7]. Einige der in der Forschung identifizierten aberranten miRNAs könnten eine Schlüsselrolle bei der Entstehung und Metastasierung von PDAC spielen[2]. Eine Überexpression von MiR-221 kann für die durch den aus Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktor (PDGF) gesteuerte phänotypische Migration und die Proliferation von Bauchspeicheldrüsenkrebszellen (PDGF) erforderlich sein[2]. Darüber hinaus sollte die Erstellung von miRNA-Profilen gegenüber der Verwendung von mRNA-Profilen einen Vorteil haben, da sie viel zuverlässigere Ziele darstellen kann[7]. Die Identifizierung einer kleinen Anzahl von miRNAs war zuverlässiger als die Daten von 16,000 mRNAs mit einer robusteren hierarchischen Clusterbildung[7]. Bei Bauchspeicheldrüsenkrebs gab es verschiedene miRNA-Expressionsprofile, die ein miRNA-Nom zwischen der normalen und der bösartigen Bauchspeicheldrüse bildeten[7]. Diese miRNA-Expressionen wurden durch verschiedene Genprofilierungstechniken bestimmt, hauptsächlich unter Verwendung von Mikroarrays, RNA-Sequenzierung und RT-PCR-Analyse[7]. Aufgrund der stabilen Zirkulation von miRNA könnten Blutuntersuchungen zum Nachweis bestimmter miRNAs im Zusammenhang mit dem Stadium, dem Überleben oder der Krankheitsaggression eingesetzt werden[7].

miRNA ALS THERAPEUTISCHES ZIEL IN PDAC

Gemcitabine, das eine bescheidene Tumorsuppressions-Reaktionsrate von etwa 12 Prozent aufweist, wird in den meisten Chemotherapie-Behandlungen für Bauchspeicheldrüsenkrebs eingesetzt[1]. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, neue und verbesserte Behandlungsmöglichkeiten für Bauchspeicheldrüsenkrebs zu finden[1]. Die Wirksamkeit von miRNA als Behandlungsstrategie bei der Behandlung von PDAC wurde durch klinische Studien nachgewiesen[1]. Viele miRNAs regulieren PDAC-relevante Gene stark herunter und tragen zur Krankheitsentstehung bei[2]. Daher können chemisch manipulierte Antisense-Oligonukleotide oder die ektopische Expression von miRNA für die Behandlung untersucht werden[2]. Da eine miRNA potenziell mehrere Zielgene beeinflussen kann, bietet sie spannende therapeutische Möglichkeiten zur künstlichen Verstärkung oder Reduzierung der Expressionssignatur dieser miRNA[2].

Eine fehlerhafte miRNA-Expression in PDAC wirkt sich onkogen auf Krebssuppressorgene aus und verursacht Folgeeffekte auf Zellproliferation, Zelltod und Metastasierung[2]. miR-96 bindet direkt an das Onkogen von KRAS und kann die ektopische Expression von miR-96 bei PDAC senken, indem es die Proliferation, Bewegung und Invasion von Pankreaszellen reduziert, was auf sein therapeutisches Potenzial bei PDAC schließen lässt[2]. Zusätzliche miRNAs wie let 7, miR-21, miR-27a, miR-31, miR-200 und miR-221 können als neue PDAC-Therapeutika mit onkogenen Aktivitäten oder Tumorsuppressorfunktionen eingesetzt werden[2].

miRNA ALS BIOMARKER ZUR DIAGNOSE VON PDAC

Es ist oft bekannt, dass PDAC eine schleichende Erkrankung ohne bestimmte Frühzeichen ist, es sei denn, der Primärtumor befindet sich im Kopf der Bauchspeicheldrüse (obstruktiver Ikterus)[2]. Ein größerer Zeitraum zwischen dem Auftreten der Symptome und der Erstdiagnose von PDAC ist damit verbunden, dass die Krankheit erst in einem fortgeschritteneren Stadium erkannt wird und eine schlechte Prognose hat[2].

In Fällen, in denen die chirurgische PC-Resektion die einzige heilende Therapie ist, ist die Identifizierung früher Biomarker von entscheidender Bedeutung. Eine Operation ist nur bei 15–20 Prozent der Personen mit PC-Frühdiagnose möglich[7]. Die mit dieser Operation verbundenen postoperativen Komplikationen sind jedoch häufig und Fälle wie chronische Pankreatitis oder Pankreastuberkulose sind normalerweise schwer von Krebsfällen zu unterscheiden[7]. Das Serumkohlenhydrat Antigen 199 (CA 199) wurde zur Bewertung der Wirksamkeit der klinischen Therapie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs eingesetzt[7]. Einschränkungen wie Ineffizienz, mangelnde Sensitivität und geringe Spezifität sind mit CA 19-9 verbunden, es ist jedoch immer noch der einzige von der FDA zugelassene Marker für Bauchspeicheldrüsenkrebs[7]. Zusätzliche Antigene, einschließlich CEA und CA125 als Frühindikatoren waren völlig inaktiv, wurden aber von einigen Onkologen als Marker für das Ansprechen auf eine Therapie verwendet[7]. Daher könnte ein Früherkennungstest mithilfe entdeckter miRNAs den PC-Diagnose-Biomarkerbedarf decken[7]. Zu den Vorteilen der Verwendung von miRNAs gehören die Serumstabilität, der einfache nicht-invasive Nachweis im Blutkreislauf und eine praktische Screening-Technik[7].

miRNA IN DER PROGNOSE VON PANkreaskrebs

Das Merkmal des PDAC ist ein schlechtes Überleben[2]. Die Profilierung von miRNAs anhand bestimmter Krankheitsmerkmale und Stadien von Patientenproben bietet Erkenntnisse über die prognostische Rolle von miRNAs[7].

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Globale miRNA-Microarray-Profilierung kann die miRNA-Expression in normalem und Bauchspeicheldrüsenkrebsgewebe unterscheiden und als potenzieller prognostischer Prädiktor für die Erkrankung dienen[1]. Die hohen Expressionen von miR-452, miR-102, miR-127, miR-518a-2, miR-187 und miR-30a-3p waren mit dem Anstieg der Überlebensraten über zwei Jahre verbunden[1]. Insbesondere wurden unregulierte Konzentrationen von miRNAs, miR-21, miR-155 und miR-196a im Plasma sowie miR-141 in den Seren bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs beobachtet, die eine niedrigere Gesamtüberlebensrate hatten[1]. Darüber hinaus zeigte eine andere Studie auch, dass in Seren von PDAC-Patienten die miR-196a-Spiegel erhöht waren, was mit schlechter Überlebensrate und fortgeschrittener Erkrankung einherging[1]. Darüber hinaus wurde die miR-196a-Expression als genauerer Prädiktor für die PDAC-Entwicklung vorgeschlagen[1]. Eine verringerte Überlebensrate hängt auch mit der Überexpression von miR-196a-2 und miR-219 zusammen. Die mittlere Überlebenszeit betrug 14.3 Monate für miR-196a-2-Patienten im Vergleich zu 26.5 Monaten für Personen mit geringer Expression[1]. Die mittlere Überlebenszeit betrug 13.6 Monate für miR-219-Patienten, verglichen mit 23.8 Monaten für Patienten mit niedriger Expression[1].

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Referenz:

1. McGuigan A, Kelly P, Turkington RC, Jones C, Coleman HG, McCain RS. Bauchspeicheldrüsenkrebs: Ein Überblick über klinische Diagnose, Epidemiologie, Behandlung und Ergebnisse. Welt J Gastroenterol. 2018. November 21;24(43):4846-4861. doi: 10.3748/wjg.v24.i43.4846. PMID: 30487695; PMC-ID: PMC6250924.